人類肢體斷了,有可能再生嗎?

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蠑螈具有斷肢再生的能力

人類肢體受傷後,傷口只是結疤,無法再生。但是蠑螈不但不結疤,還會完整的再生出來失掉的部分。世上約有五百多種蠑螈(salamander),牠們是兩棲類的脊椎動物。1768年有一位義大利教士發現一種叫做newt的蠑螈,手、腳和尾巴截斷後可以一次再一次的重複再生。牠們的手、腳其實跟我們很類似,由骨骼、肌肉、神經、血管、結締組織、皮膚等所構成。這現象引起了許多生物學家的好奇與投入研究,科學家心中共同的好奇點是:「為什麼牠們能,而我們人類不能?」且希望透過研究牠們的再生奧秘之後,讓人類能夠獲得再生的能力。

其實蠑螈不只肢體和尾巴斷了後可以再生,連它們的下巴、水晶體、心臟、腸子、甚至脊髓,切掉部分後也可以再生。但是研究最多的還是在肢體再生方面。最常用來研究再生的蠑螈有兩種,除了newt外,就是墨西哥鈍口蠑螈(axolotl,俗稱六角恐龍)了。

精準的再生

蠑螈肢體切除後的再生,除了「能夠」之外,還要「精準」。也就是這種再生遵循三個原則:第一,從哪裡斷,就從哪裡長,也就是每個部位都具有該部位的訊號(positional information);第二,往遠身端生長(rule of distal transformation);第三,準確的遵照肢體環狀180?面向(circumference)成型。目前對這些精準再生的調控機制所知仍然不多,粗淺的研究說明這些訊息可能藏在結締組織細胞裡,譬如某種細胞表面分子(PROD1)的密度由近身端(proximal)到遠身端(distal)逐漸降低;也有研究說明細胞外間質(extracellular matrix,例如heparan sulfate)扮演重要的角色。這些精準再生的秘密如果不解開,運用到人類再生的話,不就很容易產生畸型嗎?

蠑螈肢體再生的過程

多年來的研究勾勒出蠑螈肢體再生的過程。截肢後跟我們哺乳動物一樣先有血塊凝集,然後比我們進行更快的傷口附近的表皮細胞爬行、覆蓋傷口,成為傷口表皮(wound epidermis)。再來截斷後的神經末端釋出某些因子,讓傷口表皮轉為更多層細胞的尖端表皮冠(apical epidermal cap)。傷口表皮和尖端表皮冠為了控制中心,釋放出多種生長因子,例如各種纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factors),促成表皮下的各種細胞進行去分化(dedifferentiation)或游離出組織幹細胞,聚集成一團幹細胞,這個特別的組織叫做芽基(blastema)。芽基很類似胚胎發育時要長出肢體處的肢芽(limb bud),經由這些細胞的繁殖(proliferation)、移行(migration)、再分化(redifferentiation),長出了肢體的雛型後,再繼續延長成正確的長度及粗細。

芽基裡面的細胞看起來好像都一樣,但是現在知道它們是分別來自不同的細胞,而且這些細胞「從哪裡來,將來就到哪裡去」,也就是說從皮膚來的,將來成為皮膚細胞;肌肉來的將來到肌肉;骨頭來的到骨頭;也就是說這些再生的細胞是受血緣限制的(lineage restricted)。

最近德國的科學家利用小鼠實驗常用到的多螢光顏色的彩虹標定匣(rainbow cassettes)生產基因轉殖蠑螈來標定各種肢體細胞,利用血緣追蹤法(lineage tracing)在再生的時候將可以了解這些芽基細胞的來源、移動及組成,甚至把這些細胞以流式細胞儀(flow cytometry)分離出來研究。這項發展將來必定會對再生科學帶來突破性的進展,因為芽基細胞的繁殖、移行、相關位置互動、模式形成(pattern formation)就主宰著整個再生的過程。

哺乳動物的趾尖再生(digit tip regeneration

其實哺乳動物,包括人類,如果在含有指甲的趾尖部位截斷了,也有可能自己完整的再生回來,尤其是小孩時期。但離開了指甲部位,就無法再生了,顯然再生能力遠遜於蠑螈。最近紐約大學的科學家研究發現,如果把指甲下面的指甲幹細胞(nail stem cells)的 Wnt訊息關掉,不但指甲沒有辦法再長,而且趾尖再生的能力也喪失了,顯示了Wnt訊息對於趾尖再生的重要性。但是也有科學家質疑,毛囊幹細胞也有這種Wnt訊息,為何在高於指甲的肢體(含有毛囊)截斷卻不能再生?另外也有加拿大的科學家發現,神經外鞘的史旺細胞(Schwann cells)在截斷趾尖後進行去分化後會釋出生長因子來造成趾尖再生。

演化後為何再生能力退化或喪失?

水螅、渦蟲等無脊椎動物有非常強的再生能力,到脊椎動物的蠑螈都還有不錯的再生能力,為何演化到更高等的哺乳動物,卻喪失了這麼好的再生能力?其實這個大哉問至今仍不明白,只有一些邏輯推演的論述與假說。

首先的一個假設是再生能力的有與否並不構成演化優勢(selective advantage),例如武俠小說的獨臂刀王經過苦練後,武功仍能稱霸武林。會肢體再生的動物,是牠胚胎發育時的肢體發育特徵(trait)仍然完整的保存在成體後,等到受傷時再激發出來,但是不會再生的動物成體則沒有保存下來這種特徵。另外也有被交易掉(tradeoff)的假說,例如在蝌蚪的研究發現,在牠不再生的時期如果抑制其免疫反應,則能讓牠恢復再生能力,這暗示了免疫反應的發展是否交易掉了再生能力?

目前關於再生的研究大多數侷限於個別動物再生的過程及調控,也就是在各自拼圖,希望盡量拼出各種動物再生的全貌。這些研究當然是很重要,但是另一種研究策略,就是比較會再生和不會再生動物之間到底有何細胞或分子間的差異,以致造成再生與否的差異。後面的這種研究雖然有,但少很多。若有更詳細的比較生物學(comparative biology)的研究,必定可以讓人類擁有更強再生能力的夢想更早實現。

未來可能出現改造人(cyborg)?

看過機械公敵(I, Robot)電影的人應該對威爾史密斯扮演的警探印象深刻。那位警探的左手臂在事故中喪失了,後來是植入了更厲害的人工手臂,也就成了改造人。這電影是描述2035年的事,以後真的會發生嗎?

 

被喻為將改變未來世界的科技創業家——伊隆・馬斯克(Elon Musk),除了是Tesla、Space X、Solar City等公司的執行長外,比較少人知道他最近也成立了一家公司叫做Neuralink,顧名思義,就是要把人腦跟電腦連結在一起,要下載(download)人們的思考,也要讓人腦也能夠連結人工智慧(artificial intelligence)。這個連結當然也可能讓人腦用意念來控制精密的機器手臂,未來以改造人的概念讓失臂人再獲得功能更好的手臂,也許不是不可能的夢!

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圖說:箭頭指的地方是截肢處。左邊是手肘下切,右邊是手肘上切。經過70天後,從斷肢處又再生出失去的部分。

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圖說:蠑螈截肢後的傷口表皮下會聚集成一團幹細胞,這個特別的組織叫芽基,很類似胚胎發育時要長出肢體處的肢芽。

 

 

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諮詢專家

李宣書

臺灣大學生物科技研究所教授兼所長、臺大醫學院內科教授、臺大醫院內科部主治醫師