健康刊物肝病資訊

第42期

出刊日:2017-10-15

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CAR-T細胞免疫療法的新進展

免疫療法又有新突破!美國食品藥物管理局於2017年8月30日核准CAR-T療法(Chimeric Antigen Receptor T cell,嵌合抗原受體T細胞)治療藥物Kymriah(tisagenlecleucel)上市,這也是癌症免疫療法上的重大突破。
 
諮詢/林建廷(臺大醫院台成幹細胞治療中心主治醫師)
撰稿/邱玉珍
 
CAR-T細胞免疫療法成為全球癌症研究熱潮,要從2012年說起。當時在美國有一位年僅7歲的小女孩艾蜜莉,罹患B細胞急性淋巴性白血病且二度復發,剛好美國賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗,艾蜜莉因此成為全世界第一位接受CAR-T 臨床試驗的病人。
 
治療過程中,艾蜜莉出現發燒、嘔吐、喘、血壓降低等症狀,一度被認為可能有生命危險。但經團隊照顧後,至今仍存活,已超過4年。艾蜜莉接受新療法緩解白血病的故事,登上各大媒體,家屬並成立基金會,以幫助更多人接受CAR-T免疫細胞療法。艾蜜莉的治療成功,也點燃了全世界對CAR-T細胞免疫療法的研究熱潮。
 

CAR-T細胞是什麼?

人體的T細胞是免疫系統中攻擊癌細胞的主力,T細胞要成功擊退癌細胞,身上所帶的TCR抗原必須與癌細胞的MHC抗原「配對成功」,才能辨識癌細胞並且加以殲滅。
 
可惜人體雖然有難以計數的T細胞,但能認得癌細胞的卻只是鳳毛鱗角,此外,還有其他複雜的機轉導致這些認得癌細胞的T細胞未必能夠發揮毒殺癌細胞的功能。因此,科學家利用基因工程的方法,在體外改造T細胞,這個經過改造後的結構就稱為CAR,把CAR這個結構接在T細胞上,就叫CAR-T。CAR-T就像是一把鑰匙,將之插進正確的鑰匙孔(癌細胞)內,就可以把門打開(殺死癌細胞)。
 
也就是說,將T細胞改造成CAR-T後,就可以具有辨識特定癌細胞的能力進而殺死特定癌細胞,但它也不是所有的癌細胞都能認識,所以醫學家已找到多種癌細胞可以被辨認的抗原,其中以在B細胞上找到的CD19抗原研究最多,效果最好,亦即CD19可以被CAR-T辨認出來。在醫學報導中有時可看到CAR-T後面還帶有編號,例如CAR-T19,意思是指這個CAR-T辨認的抗原是CD19,結合起來就簡稱為CAR-T19。
 
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基改T細胞 讓人體免疫細胞重拾抗癌能力

從原理來說,CAR-T細胞是「無中生有」,把本來不應該在一起的東西結合起來,創造一種「基改T細胞」來回輸體內,讓人體有能力來對抗癌症。
 
CAR-T細胞免疫療法起初原本是想治療愛滋病毒(HIV),但經過長達11年的追蹤,發現CAR-T細胞免疫治療HIV不是很有效。後來,醫界將此療法改用來治療血液科腫瘤如B細胞急性淋巴性白血球病,發現有不錯效果。
 
B細胞急性淋巴性白血球病會發生在小孩及老年人,對兒童而言,不算是難以治療的疾病,依據臨床經驗,約莫85%的兒童可被治癒,但成人卻只有區區20~30%可被治癒。無法被治癒的兒童或成人病患,造血幹細胞移植可能是最後的希望,如果無法進行移植、或連移植都失效時,患者存活期可能只剩幾周或幾個月。
這些困難治療的病人嘗試以CAR-T治療,效果如何?綜合目前各個臨床試驗結果,平均85%的病人可以緩解,但這些人中有一半會復發,另一半可一直維持緩解狀態(如一開始文中的小女孩艾蜜莉目前已存活超過4年),很可能就是治癒的狀態。
 
2014年美國賓州大學發表在《新英格蘭醫誌》的第一、二期臨床試驗結果,在30個復發性急性淋巴性白血病人裡,注射自體CAR-T細胞後,有27個病人(90%)達到完全緩解,其中15個病人曾接受血液幹細胞移植,半年後仍有73%無復發。另一項刊登在2015年《新英格蘭醫誌》的研究指出,以CAR-T治療B細胞急性淋巴性白血球病,有6成5的患者存活期超過6個月。大體上來說,小孩子接受CAR-T治療的效果是優於成人的。至於藉由CAR-T治療達到完全緩解後的病患,需不需要後續的造血幹細胞移植,目前仍眾說紛紜,或許還需要累積更多的治療經驗才能回答這個問題。
 

CAR-T於美國核准上市 以治療血液科腫瘤為主

目前全球有多家藥廠從事CAR-T的臨床試驗,其中諾華藥廠(Novartis)的CAR-T產品Kyrmiah(tisagenlecleucel)已於2017年8月30日獲得美國FDA核准,是全球第一款上市的CAR-T療法。目前通過核准適用的癌症為B細胞淋巴性相關癌症,包括B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、慢性淋巴性白血病(B-CLL)、非何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)等。
 
上述癌症的B細胞上都帶有CD19抗原,推而廣之也許帶有CD19抗原的癌症都有機會可能成功,不過,在沒有更多的臨床試驗結果揭露前,不應過度推論。那麼是否還有其他抗原?確實有,包含血液科腫瘤在內,其他還有像腦瘤、胰臟癌等固態腫瘤也在試驗中,只是進度沒有那麼快。
 

免疫細胞療法有兩種 不能混為一談

同樣被歸類在免疫療法,CAR-T細胞治療跟免疫檢查點抑制劑有何不同?其實免疫治療有好幾種,包括單株抗體藥物、免疫檢查點抑制劑、細胞治療以及癌症疫苗等。每一種的治療方式、治療的學理基礎、和療效都大不相同,不宜混為一談。
 
以細胞治療來說,又可分為兩種,一是細胞有做基因改造,例如CAR-T;一是細胞未經基因改造。後者其實流傳已久,屬於比較傳統的做法,做法是從病人周邊血液中、甚至腫瘤所在的位置,取出人體內的T細胞、DC樹突細胞、或NK自然殺手細胞,在體外予以刺激、培養、活化、純化,再回輸到病患體內,達成毒殺癌細胞的目的。此法療效較差,但安全性較高。
 
已故藝人高凌風2012年被診斷罹患急性骨髓性白血病,媒體報導他曾於2013年12月赴大陸接受「免疫細胞療法」,移植女兒的免疫細胞。若照媒體報導,此法即屬此種細胞治療,並非CAR-T。
 
CAR-T療法是抽取病人血液後,分離T細胞並活化,同時用基因工程改造T細胞結構,讓它成為具有辨識特定腫瘤細胞能力的CAR-T再打回人體。此法療效較佳,但毒性也不小,這是目前CAR-T的缺點。根據國外臨床經驗,CAR-T細胞打回人體的2~7天,患者可能出現高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、精神混亂、抽筋…等症狀,嚴重會引起「細胞激素風暴」,少數病患甚至可能死亡。
 
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CAR-T是活細胞 治療仍有風險

CAR-T的風險與免疫檢查點抑制劑相比,免疫檢查點抑制劑是蛋白質,注射到人體後若發現狀況不對,可以馬上停止注射,副作用通常會逐漸緩解。CAR-T是活的細胞,會複製分裂、會活化並殺死癌細胞、也會老化凋亡,一旦注射後,發現狀況不對也無法輕易回頭,嚴重時有致命風險。所幸,目前有解毒劑可解決絕大部分細胞激素風暴的問題。
 
此外,雖然CAR-T細胞治療效果不錯,口袋也要夠深才付得起治療費。CAR-T細胞治療在美國上市後,藥廠公布定價為每次治療475,000美元,約等於一千四百二十多萬台幣,堪稱天價。
 
至於免疫檢查點抑制劑一年也要超過300萬台幣。對於有需要接受CAR-T細胞治療的病患來說,通常一輩子只需、也只打一次療程,而免疫檢查點抑制劑則不限一次療程,所以花費還得按月甚至按年累計。這些先進的療法雖然展露出人類戰勝癌症的曙光,但龐大的費用將是病人難以負荷的壓力,如何在治療效果及治療花費之間取得平衡,需要仔細評估。
 
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▲艾蜜莉是全世界第一個接受CAR-T細胞免疫療法的病人,圖為家屬成立之基金會網站。

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