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第59期

出刊日：2022-01-15

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為何能感覺到冷、熱、粗糙或平滑？ 研究揭開皮膚感受之謎獲諾貝爾獎

2021年的諾貝爾生理醫學獎頒發給美國加州大學舊金山分校教授朱里雅斯（David Julius）與美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）教授帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）兩位學者，因為他們發現皮膚上有對溫度及觸覺的感受器，可望應用於疼痛藥物開發，開啟新的治療途徑。

諮詢╱謝松蒼（臺大醫院神經部主治醫師、臺大醫學院解剖暨細胞生物學教授）
撰稿╱黃筱珮
 
►左：帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）教授。右：朱里雅斯（David Julius）教授。圖片來源/諾貝爾獎官網
 
過去醫學界普遍認為，人體能感知冷、熱等溫度，且當溫度達到危險等級（例如過熱或過冷）時，身體會發出痛覺警訊，是源自於溫度本身「物理性能量」的刺激。

約20年多前朱里雅斯的研究顛覆了這個「假說」。他利用辣椒素（Capsaicin）進行研究，這種萃取自辣椒的化學物質會引發灼熱感，相當於用攝氏43度的刺激所造成。實驗發現，當皮膚接觸到辣椒素的瞬間，能夠立即感受到灼熱溫度並引發痛覺，是因為皮膚上有「辣椒素受體（TRPV1蛋白質）」的緣故，發揮如同「溫度偵測器」的守門功能。

而且，他的研究發現，皮膚上分布眾多的蛋白質受體，每一個都能夠感知到不同的溫度，也就是不同溫度都有一個相對應的蛋白質受體。除了TRPV1這個蛋白質之外，後續許多研究團隊發現不同化學物質刺激，相當於不同的溫度刺激，比如又以薄荷醇（menthol）進行研究，進一步發現能感知「冷」的感受體TRPM8。

朱里雅斯教授的第一篇研究於1997年發表，對於神經生物學界來說是非常重要的發現，證實冷熱感知是因為這些物理性能量刺激了人體細胞膜上的蛋白質感受器，再將之轉化為一種神經衝動訊號傳達到大腦，而非只是單純的物理能量刺激就產生訊號。
 
►朱里雅斯教授利用辣椒素與皮膚感覺神經元細胞進行實驗，發現皮膚可以感受到辣椒素的熱痛，是因為感覺神經元上有辣椒素受體「TRPV1」，此一受體是一種離子通道（可讓離子進出細胞的通道），平時是關閉的，遇到辣椒素就會打開。後續研究又發現，當皮膚接觸到攝氏43度的物體時，此通道也會被打開。此外，對於不同溫度，皮膚上都有一個相對應的受體，例如TRPM8是感受攝氏10度到20度的受體。

觸感也是來自皮膚蛋白質受體

與朱里雅斯的研究有異曲同工之妙，另一位諾貝爾得主學者帕塔普蒂安則是發現「觸覺」的受體（mechanical stimuli），也就是當我們觸摸到物體時，我們會感覺到物體表面是粗糙或是平滑，是因為皮膚上分布著不同的蛋白質受體之故。

帕塔普蒂安的開創性研究，找出對觸覺有反應的神經感受體「Piezo」蛋白質，又仔細找到Piezo1的重要功能是控制血壓、呼吸和膀胱反應；Piezo2則是在感覺神經系統扮演重要角色，一旦感受體發生異常，可能導致觸覺異常、生理反應失衡等。

兩位學者的研究是找到過去不知道的感覺途徑（皮膚上的接受器），讓我們知道物理性的刺激要經過一個感受器，才會轉成電氣訊號；但這些發現仍只是冰山一角，影響人體感覺的途徑錯綜複雜，還有許多未知待研究。

神經傳導途徑任一環節出問題 都可能感覺異常

「手被熱水燙到會痛、腳踩到尖銳的釘子會痛⋯⋯」生活中處處充滿著危險，依據上述兩位學者的發現，當人體遇到這些狀況時，分布在皮膚的感受器會立即覺察到，並把冷、熱及觸感等轉換成「電氣訊號」，繼續往上游的神經系統傳送。

這些訊號由小纖維感覺神經傳入脊髓，再由脊髓視丘路徑向上傳遞到腦部各個區域，包括腦幹、視丘、體感覺皮質區、邊緣系統、腦島葉、扣帶迴皮質及前腦等，經一系列「感覺傳導路徑」的複雜作用，進而讓身體感受到疼痛，產生保護自我、遠離危險地帶的反射動作。

在這個途徑上只要有任一個環節出問題，感覺就可能異常。

例如糖尿病患常合併有周邊神經病變，有患者形容當他赤腳踩在地上並不覺得是赤腳，而是覺得中間隔了一層厚皮，「像穿了超厚襪子一樣」；或是明明走在平滑的地板上，他卻覺得像踩在石頭上，腳底刺痛不堪，這表示他觸感異常。

當病人有上述感覺異常時，神經科醫師會安排檢查嘗試找病因，但不見得都能找到，但是仍可給予某些藥物，採取阻斷疼痛訊號感受的方式治療。因為感覺傳導就像玩「比手劃腳遊戲」，隊伍之中只要有人傳錯訊號，每經過一個傳遞神經元時又把疼痛感放大加工、訊號加乘，大腦就會接收到錯誤的疼痛訊息並發送出去，甚至持續發送疼痛訊息忘記踩煞車，造成不斷疼痛的錯覺，因此若能在往上或向下的傳導途徑中加以抑制，就能多少達到止痛效果。

疼痛是身體自我保護機制 無痛感或過度疼痛都會釀禍

普遍來說，人們並不喜歡疼痛的感覺，但疼痛也是人體的自我保護機制，人如果完全沒痛覺，後果更嚴重，可能發生燒燙傷或凍傷等意外卻不自覺。

例如「先天性痛不敏感症合併無汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA）」就是一種遺傳性感覺不敏感與自律神經性病變的罕見疾病，因基因突變導致身體無法感受到疼痛與溫度，出汗量減少甚至是無汗。

無法感覺疼痛會造成危險，不過相反地，疼痛感異常或過度活躍，也會造成嚴重困擾。例如「神經痛」患者，手腳經常有電擊、針扎、刀割、撕裂、灼熱、冰冷、麻痺、搔癢等不適感，感覺異常程度不一，還有病人形容皮膚上面像是有成群螞蟻爬行，苦不堪言。

神經痛的治療除了給予麻醉性止痛藥直接鎮痛之外，也可能給予抗癲癇藥物、抗憂鬱劑等，這些藥物具有能夠「抑制疼痛上傳訊號」或「加強下行疼痛抑制」的作用機轉，藉由攔截或弱化電氣訊號，減少疼痛訊號的接收。

未來疼痛治療可望有新方向

兩位諾貝爾獎得主的研究對於這些疼痛感異常的患者也有幫助，讓我們了解原來感覺異常也可能是皮膚上的接受體「故障」所致，找到這些具體標靶後，未來可望從中開發新的診斷與治療方式，或許能有阻斷受體的新型止痛藥問世，說不定能夠更直接有效對抗慢性疼痛，相當值得期待。
 

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