談起癌症，一般人聞之色變，除了早期發現予以手術切除較能根治之外，就只能靠放射治療、化療以及近幾年的標靶治療等，而且通常不能痊癒，只能延長壽命。最近幾年來在癌症治療的領域上掀起了另一股治療的新希望，可能是新的突破，那就是癌症免疫療法。

 

諮詢 / 張元吉(美國約翰霍普金斯大學腫瘤科教授)

撰稿 / 藍弋丰(科技新部醫療組主筆)、許金川(本會董事長、台大醫學院內科名譽教授)

 

▲免疫療法就是將人體的警察細胞-T細胞加以活化，始知能夠殺死癌細胞。

 

過去許多偏方總是宣稱可以讓腫瘤自動縮小或消失，但是並無實際效果，只是造成病人延誤治療，最後終於發現情況不對而就醫時，腫瘤已經擴大到難以處理；然而，最近發展出來的免疫療法（免疫檢查點抑制劑療法）初步的研究結果顯示，有不少病人腫瘤縮小，少部分患者甚至消失，無怪乎全球大藥廠競相投入研發。

 

事實上，利用人體的免疫系統來殺死癌細胞是古老就有的觀念，在1890年美國有一位醫師 William Coley發現他有一位肉瘤的病人在一次嚴重的細菌感染之後，腫瘤居然不見了，他大膽提出感染可以引發身體的免疫反應進而對抗腫瘤的觀念，於是他嘗試將處理後的死菌注射到病人體內來引發免疫反應，並發表了幾個成功的案例，但由於不被正統醫學認可，之後就沒有人繼續嘗試，而免疫療法治療癌症也就缺乏學者繼續研究。

 

大約20多年前，美國國立癌症中心的醫師Rosenberg嘗試將病人的血球抽出後分離T細胞，然後在試管中將之活化，再打回病人血液中，用以治療皮膚黑色素瘤的病人，結果有少數病人腫瘤明顯變小或消失，但由於副作用太大，而且有效的案例極少，因此之後也就很少學者做此方面的研究。

 

人體免疫系統會殺死細菌、病毒、寄生蟲等外來病原菌，這是眾所皆知的事情，但是對於人體內產生的癌細胞為何人體的免疫系統不能將之殺死，這是個謎題，因此許多科學家嘗試利用各種方式來強化免疫系統，使之能發揮殺死癌症，這些治療方法統稱為癌症的免疫療法，包括下列幾種方法：

1、利用藥物如干擾素、白血球素-2（Interleukin-2）打入人體，刺激人體的免疫細胞達到殺死癌細胞的目的，但只有對少數的腎臟癌及皮膚的黑色素瘤等。

2、將血液中的T淋巴球分離之後，在體外加入刺激物質再打回人體，以殺死癌細胞。

3、將病毒加以基因改造之後，打入人體，藉以刺激免疫系統殺死癌細胞。

4、利用單株抗體與T細胞上的特殊分子（CTLA-4、PD-1）結合，以去除腫瘤細胞與之牽制，而讓T細胞發揮殺死癌細胞的功能，這些藥物稱為免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor），這幾年免疫療法之所以成功成為熱門話題，就是因為初步的臨床試驗發現這些免疫檢查點抑制劑可以在許多不同的癌症中發揮殺死癌細胞的功能，比起化學療法療效更佳，存活期更長，成為癌症病人的新希望。由於是另一種新突破，許多國際大藥廠紛紛投入此類藥物的開發與研究。

5、癌症疫苗（tumor vaccine）及其他免疫療法。

 

近年來科學家發現人體的免疫系統不能殺死癌細胞，是因為癌細胞巧妙發展了與免疫細胞握手言和（handshake）的方法。正常情況下免疫細胞（T細胞）對於不是自己的分子都會趕盡殺絕，例如：細菌、病毒等，這是因為在這些免疫細胞的表面有一些化學分子（受體，receptor），可以用來辨別入侵的外來物。而癌症細胞會突變，在癌細胞的表面上長了可以與這些受體結合的蛋白質（配體，ligand），剛好可以嵌住T細胞表面的特殊蛋白質，因此T細胞就不會對癌細胞發動攻擊。

 

20年前，美國的科學家開發了T細胞上的CTLA-4受體的單株抗體，可以與CTLA-4受體結合，因此，T細胞不會被癌細胞綁架，從而發揮功能，讓腫瘤縮小甚至消失，療效比化學治療還好。

 

同一時期，日本京都大學的研究者也開發出另一種檢查點抑制劑PD-1單株抗體，也同樣具有殺死癌細胞的功能，不僅副作用較少，療效更好，而且對許多不同癌症都有效。

 

不過，這兩大發現已經是20年前，直到最近幾年免疫療法才有突破性進展。二、三年前藥廠研究結合這兩種藥物，用以治療黑色素癌的病人，結果意外發現有效率可以達到58%，比傳統的化療好很多，病人存活期長，而且在觀察一年多內未再復發，之後許多研究也將這兩種藥物運用於其他癌症，也有類似的效果，但缺點是副作用也跟著變大，而且價格昂貴。

 

由於免疫檢查點抑制劑對於許多癌症都具有療效，可以說可能是癌症治療的新突破，為原來沒有希望的癌症病患帶來一線生機，因此，晚近國內外媒體紛紛大幅報導，而我國設立的唐獎（台灣設立媲美諾貝爾的獎）也頒給開發CTLA-4及PD-1藥物的兩位學者。

 

目前的問題是還需要更多的臨床試驗才能全盤了解其優點及缺點，許多問題還得更進一步研究，例如為何有些病人有效，有些病人無效，有效的真正原理在哪，如何找出有效的病人加以治療等等。此外，藥物昂貴也會讓許多病人望之卻步。

 

 

A、腫瘤以及它的周遭環境，會發展出各式各樣的機制去壓制免疫系統，讓免疫系統應該武裝起來攻擊腫瘤的機制沒法發揮作用。

腫瘤細胞去癱瘓免疫系統的途徑有許多個。這些途徑有沒有被找到？有，非常多，可以透過激素、可以透過腫瘤上面的分子、可以透過腫瘤分泌出的物質，可以因為腫瘤去影響腫瘤旁邊的細胞以及腫瘤周遭的環境，再去影響免疫細胞。每一個途徑都是一篇博士論文。

腫瘤以及腫瘤存在的環境，有如種子種在泥土裡，有很複雜的交互作用，會對免疫系統產生抑制的作用。

 

A、免疫系統的運作方式是，當一些外來的物質引發發炎反應時，免疫細胞會活化，攻擊外來的物質，但過度活化不僅破壞外來物質，還會破壞自己的細胞，造成太厲害的發炎反應，所以免疫系統需要一個東西去抑制，叫他不要「暴怒」，那個東西叫免疫檢查點。免疫檢查點原來的作用是控制免疫系統，讓它反應在某一程度，足以殺死外來東西就好，不要一發不可收拾，過度傷害自己。這就是免疫檢查點那些物質的功能。

 

A、腫瘤會大量分泌嵌住免疫檢查點的物質，壓制本來應該活化的T細胞（或免疫系統）。

這些會抑制T細胞活化的物質，可能有十種以上，目前找出比較明確的第一種是CTLA-4，第二種是PD-1。所以若能把這兩種物質消滅，就能讓免疫系統發揮攻擊腫瘤的功能。

這兩、三年來的免疫治療新藥是利用一個單株抗體，抑制掉會抑制T細胞的物質，即讓腫瘤沒辦法去抑制T細胞，才能發揮Ｔ細胞攻擊腫瘤細胞的能力。

 

A、美國目前已核准3種藥上市，台灣已核准ipilimumab這一種，另外兩種尚在申請台灣藥證中。

ipilimumab為最早上市的免疫療法藥物，主要用在末期黑色素細胞瘤。據統計，國內每年約新增200名黑色素癌患者，其中4分之1發現時已進入末期，過去1年存活率不到6％。而根據國外的臨床試驗，使用免疫新藥CTLA-4抑製劑治療的病患，11％腫瘤明顯縮小，21%的患者能達到5年存活；國內使用CTLA-4抑制劑臨床試驗的時間雖僅有一年，至今有51%的患者存活，5年存活期是否與國外相同仍待追蹤。

Keytruda（學名pembrolizumab），是針對PD-1的單株抗體，能阻止PD-1受體與配體的結合，讓免疫系統重新啟動，攻擊癌細胞。美國已核准用於對付黑色素瘤，非小細胞肺癌申請審核中。

Opdivo（學名nivolumab），是針對PD-1的單株抗體，能阻止PD-1受體與配體的結合，讓免疫系統重新啟動。今年3月美國已核准用於黑色素細胞瘤及非小細胞肺癌患者。此藥也嘗試用於肝癌，雖然目前只到第一期臨床試驗階段，但初期報告露出希望曙光。