你有沒有想過，如果把人關在一個暗不見天日的密室裡，是否仍然會有一段時間清醒、一段時間睡覺的節奏，且以一天差不多24小時的週期生活著？答案是肯定的，這就是所謂的生物時鐘，又稱「節律週期」（circadian rhythm）。但此一節律週期究竟如何運作，2017年諾貝爾生理醫學獎得主從果蠅研究中解開了秘密！

 

諮詢／張芳嘉（臺灣大學獸醫學系暨研究所教授、台灣睡眠醫學會常務監事）

撰稿／黃靜宜

 

2017年獲得諾貝爾生醫獎的三位學者分別是任教於美國Brandeis University的傑弗里．霍爾（Jeffrey C. Hall）、麥可．羅斯巴什（Michael Rosbash），以及任教於Rockefeller University的麥可．楊（Michael W. Young）。他們從果蠅身上發現控制節律週期的關鍵基因及其分子機制，而此一機制在哺乳類動物包括人身上也有類似的發現。節律週期能使生物預測日夜週期，以期達到生物體最佳的生理及行為功能。

 

事實上，早在1971年，美國加州理工學院的班瑟（Seymour Benzer）和他的學生科諾卡（Ronald Konopka），就已經從基因突變的果蠅中發現其中一個突變會造成果蠅無節律性，一個突變造成19小時的短節律週期，另一個突變造成28小時的長節律週期，這意味著基因與節律週期有關，他們粗略的找到突變基因是在果蠅的X 染色體上。

 

Hall、Rosbash和Young根據上述研究，進一步找到這個調控果蠅節律週期的關鍵基因，命名為 period（簡稱per），後來又發現許多跟節律調控有關的基因及蛋白質，包括 period基因（PER蛋白）、timeless基因（TIM蛋白）、Clock基因（CLK蛋白）和 cycle 基因（CYC蛋白），這些基因及蛋白質構成「轉錄—轉譯回饋迴路」（the transcription-translation feedback loop，TTFL），解開了生物時鐘如何運作之謎。

 

前面提到，如果把人關在一個暗不見天日的密室裡，因為有內建的生物時鐘，所以一天生活的週期仍接近24小時，但確切來說是24.5小時，每天會比地球自轉一周多半小時，所以一、兩週後，這個人就會完全日夜顛倒。

 

現今人們的作息之所以跟地球的日夜週期一樣，大致維持「日出而作、日落而息」，一天24小時的型態，關鍵就在於有光線（陽光）的影響。因為後來科學家又發現，雖然人體生物時鐘可以在沒有外界刺激下獨立運作，但光線卻可以用來同步化（entrain）人體內建的生物時鐘與環境的週期，讓人符合24小時的節律。除了光源，手錶、外在環境（聽到雞叫聲、鳥叫聲等），也會刺激人體生物時鐘去符合24小時的規律。

 

此外，節律週期的調控中心存在於大腦的下視丘的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus；SCN），但是節律週期存在於中樞（大腦）以及周邊（大腦以外的器官與身體），若是中樞的生物時鐘與周邊的生物時鐘未能同步化，就會產生許多問題。

 

舉例而言，旅行到不同國家時會產生時差，通常兩、三天可調過來，但即使大腦調過來了，有時候身體還是覺得疲累；或是雖然醒了，但卻沒胃口吃不下早餐，這是因為中樞和周邊的生物時鐘不同步的結果。

 

大腦的生物時鐘調控中心位在下視丘，比較容易受到陽光的影響而調整過來，但周邊怎麼樣同步化？多久可以同步化？同步化的機轉又是什麼？仍有許多未解之謎尚待研究。

 

有趣的是，周邊也有生理時鐘這個概念，其實傳統中醫理論也有。中醫認為人體的臟腑與經絡與十二時辰是相對應的，每個臟腑或經絡都有其運作最順暢的時辰，所以要「順時養生」。

 

生物時鐘的重要性不是只有影響睡眠，還會影響我們很多的生理反應，例如：進食行為、認知行為、荷爾蒙的釋放調控、體溫的調控、血糖的控制、以及代謝的調控等。因此，若長期的生活習慣與生物時鐘錯位，不只會造成睡眠障礙，也可能會增加罹患癌症、神經退化性疾病（如癲癇、帕金森氏症）、代謝性疾病（如糖尿病）、以及發炎、感染的風險。所以就睡眠這件事來說，內在的生物時鐘最好與外在的環境配合，也就是說，天亮了，起床；天黑了，入睡，才符合人體與自然的節律，若兩者無法配合，就可能產生睡眠障礙；像熬夜或輪夜班違反日夜節律，長此以往，對健康自然不利。

1、麥可．楊（Michael W. Young）

2、麥可．羅斯巴什（Michael Rosbash）

3、傑弗里．霍爾（Jeffrey C. Hall）

圖片來源：https://www.nobelprize.org