醫學新知／腫瘤細胞 如何在高突變率中精巧求生？

腫瘤形成（tumoriogenesis）是指一個正常細胞演變成腫瘤細胞的過程。在這個過程中，正常的細胞必須獲得許多額外的特性。首先，細胞要獲得不斷生長分裂的能力，然而持續且快速分裂的細胞會被鄰近的細胞抑制，因此細胞必須具備忽略、甚至阻斷這些抑制訊號的能力。

 

此外，腫瘤細胞也可能獲得轉移（metastasis）的能力，離開原生組織，並在其它的組織生長，這些特性的獲得均有賴於細胞複製時產生的突變。因此相較於正常細胞，腫瘤細胞擁有較高的突變率。高突變率不但讓腫瘤細胞獲得有利於自身生長的驅動突變（driver mutations，即帶給細胞生長優勢的突變），還讓它發展出抗藥性，以及對抗宿主免疫系統的能力。

 

然而由於突變是隨機的，腫瘤細胞在獲得一個驅動突變的同時，也可能得到許多不相干的變異，而後者會隨著腫瘤的生長增加而在族群中增加，就好像搭便車的乘客愈來愈多一樣，因此又稱作乘客突變（passenger mutations）。過去認為乘客突變對於腫瘤的生長影響極微、甚至沒有影響，然而由於乘客突變的數量龐大，即使每個突變對於腫瘤的影響不大，但是累積起來卻也可能帶來可觀的影響，甚至導致細胞無法承受而死亡。

 

為了研究隨機突變對腫瘤生長的影響，我們利用腫瘤細胞株──希拉細胞（HeLa cells）為材料，觀察並分析腫瘤細胞的生長速度變化。這個研究的假設是這樣的：細胞在生長分裂的過程中一定會累積突變，由於產生驅動突變的機會很低，所以在短時間內大部分的突變應該都是中性或是有害的，而這些有害突變的累積會降低腫瘤細胞的生長速度。因此我們觀察從同一個群體取出來的不同細胞生長速度。如果這些細胞生長速度相同，則代表大部分的突變是中性的，不會影響細胞的生長；反之就表示細胞生長過程確實會累積有害突變。而不同細胞之間生長速度的差異，則可用來估計有害突變累積的速度。

 

結果我們發現，希拉細胞平均每次分裂會累積0.29個突變，而每個突變會使細胞成長率降低18%，也就是說每次細胞分裂平均會降低5%（0.29 x 0.18）的適應性（fitness）。帶著這麼驚人的有害突變率，直覺上希拉細胞株應該早就已經滅絕了，那為何我們仍然看到希拉細胞快速的生長？換句話來說：腫瘤細胞到底要如何一方面維持高突變率，另一方面又要避免自身的凋亡？

 

我們以電腦模擬來回答這個問題。首先從一顆細胞開始，假定它每天複製分裂一次，每次複製分裂有29%的機會產生有害突變，而每個突變會降低18%的細胞成長率。這個過程我們模擬了200次，經過了180天之後，僅有其中的19個細胞株存活，也就是90.5%的細胞都在這之前滅絕了。這個結果讓我們了解到，絕大部分的腫瘤細胞在長到足夠被發現之前，就已經因為自身突變的累積而消失了，僅有一小部分能夠成長到足以被發現的程度。

 

我們繼續模擬剩下仍存活的細胞株，讓細胞數目成長到一百萬顆，再從這些細胞中隨機抽取1000顆細胞，計算每顆細胞突變的數目以及統計其分佈。結果發現從單顆細胞長到一百萬顆細胞的過程中，雖然許多細胞都帶有害突變，但是仍有將近13%的細胞並沒有累積任何突變，這些細胞提供了腫瘤持續成長的後盾。

 

此外，這個結果也說明，為何化學治療即使能夠殺死90%的細胞，腫瘤仍然可以再長回來？因為藥物殺死的可能絕大部分都是具有突變缺陷的細胞，反而讓群體僅剩下不帶任何有害突變的細胞。因此只要一有機會，這些剩下的細胞反而能夠以更快的速度成長。

 

這個研究不但讓我們更加了解希拉細胞以及腫瘤細胞的演化，也讓我們對於體細胞突變對多細胞生物的影響有更近一步的認識。了解並利用腫瘤細胞大量累積有害突變的缺陷，有助於未來抑制腫瘤藥物的研發。