難治療的血癌有治癒希望！ 以基因改造T細胞殲滅癌細胞

 

 

2012年，美國一位6歲的小女孩艾蜜莉 ( Emily Whitehead ) 因罹患俗稱血癌的兒童B細胞急性淋巴性白血病，多次復發，治療無效，焦急的父母於是決定讓她參加一種新療法的臨床試驗。原本命在旦夕的她，在接受試驗療法後，熬過了種種併發症不適，逐漸恢復健康。每年家人都為她拍下一張照片，記錄下她擺脫血癌獲得重生的日子，如今已經邁入第10年！在父母為她成立的基金會網站上 ( https://emilywhiteheadfoundation.org/ )，可以看到如今16歲的艾蜜莉亭亭玉立的模樣。

 

艾蜜莉接受的是CAR-T細胞免疫療法，她如奇蹟般重生的故事讓CAR-T細胞療法廣為人知，且被視為治療癌症的新希望。美國於2017年核准CAR-T細胞治療藥物Kymriah（tisagenlecleucel）上市，國內則在2021年跟進核准藥證，而臺大醫院是第一家申請通過，可開始執行CAR-T細胞免疫療法常規治療的醫院，中國醫藥大學附設醫院隨後也取得資格。

 

 

CAR-T細胞免疫療法究竟是什麼？簡單地說，是將病人血液裡的T細胞抽取出來，在實驗室進行基因改造，之後回輸病人體內，讓改造後的T細胞去毒殺癌細胞。改造後的T細胞宛如被裝上可以鎖定癌細胞的導航系統，在病人體內大量複製，形成一支龐大且可精準、持續消滅癌細胞的免疫大軍。

 

每個人體內都有T淋巴細胞（簡稱T細胞），是人體免疫系統的一環，具有對付外來物質的作用。但是腫瘤會用各種方式躲過T細胞的偵測和毒殺，所以一般情況下T細胞無法專精地認識癌細胞，也不會對癌細胞發動攻擊。現在有許多對付癌症的免疫療法被研發出來，就是透過不同方式讓T細胞恢復攻擊癌細胞的能力。

 

例如，已經在臨床使用的免疫檢查點抑制劑，是一種注射型藥物，可使T細胞恢復毒殺腫瘤細胞的能力。而CAR-T細胞跟其他免疫療法最大的不同，就是必須把人的T細胞抽取出來做基因改造，再輸回體內。

 

 

 

CAR-T的英文組成分別是Chimeric（嵌合）、Antigen（抗原）、Receptor（受體）、T cell （T細胞）。其中Chimeric（嵌合）指的就是在實驗室改造T細胞，讓T細胞去認識癌細胞上的標記，進而毒殺癌細胞。經過改造後的結構就稱為CAR。

 

目前發展最成熟的CAR-T細胞是認識帶有CD19標記的細胞，而帶有CD19標記的癌症主要是發生在成人的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」（DLBCL）與兒童的「B細胞急性淋巴性白血病」（ALL）。目前通過藥證的CAR-T細胞就是帶有抗CD19嵌合抗原受體基因改造的自體 T 細胞，適應症也以這兩種癌症為主。

 

根據研究，以CAR-T細胞治療兒童「B細胞急性淋巴性白血病」，有效率在7成左右，治療「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」有效率則約3成到5成。

 

除了認識CD19的CAR-T細胞外，現在也有對付一種骨髓瘤的BCMA CAR-T細胞的產品獲得美國FDA核准；而人體免疫細胞除了T細胞還有NK細胞，所以美國也有CAR-NK細胞的相關研究，這方面的發展仍在持續中。

 

 

 

我國約有9成淋巴癌患者屬於非何杰金氏淋巴瘤，位居於2020年十大癌症死亡排行第9名，其中約半數患者屬於高惡性度的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」，其好發於中高齡者，因病程發展快速且無規律，治療難度高。目前第一線的主力治療為化療加標靶，儘管治療成果佳，但仍有3成病人治療反應不佳或復發。進入第二線治療階段時，需要加強化療強度與進行幹細胞移植，對於身體機能較差的中高齡者負擔極大，僅有2成病人存活超過2年。

 

另外，國內每年約有500至550位新發癌症兒童，其中約2成屬於「兒童B細胞急性淋巴性白血病」。雖然在第一線治療即有不錯成績，但仍有1至2成患者治療反應不佳或復發，需要進行異體幹細胞移植。由於移植後需長期服用免疫抑制劑，以避免發生排斥反應，癌童的抗病戰爭等於從2至3年變成一輩子，生活品質或是自我實踐多少受到限制。

 

 

相較下，CAR-T細胞免疫治療只需治療一次，但費用是最大的問題，一次治療費用在上千萬元台幣之譜（全球訂價一致），所以能夠負擔得起的病人非常有限。目前在國內列為第三線療法，也就是病人要做過化療、標準型治療（高劑量化療加造血幹細胞移植），癌細胞仍然復發，才會建議考慮。

 

為什麼這個療法如此昂貴？除了藥廠訂價因素外，與療程複雜且實驗室需有精密設備及嚴密的品質控管，每一個環節都需要高昂的投資也有關。

 

 

CAR-T細胞的療程長達一個半月，第一步要先收集病人的淋巴球，病人就像捐血一樣，透過血液分離機做白血球分離術。收集好的白血球送到實驗室，進一步將單核細胞（白血球、中性球···）分離出來，將紅血球、血小板清除掉，再加上抗凍劑降溫，放到液態氮中保存。接下來就是送上飛機，運送到國外認證過的CAR-T製造藥廠。

 

整個過程需要謹慎保護、完整記錄溫度，確保符合GTP流程（優良組織操作流程）。

 

原料的收集可說是CAR-T細胞治療相當關鍵的一環，所以能夠執行CAR-T常規醫療的醫院，必須確保細胞的收集、處理和冷凍都有一定的品質；實驗室從溫、濕度到懸浮微粒的偵測控制，都採取最高規格；嚴格管制人員出入，確保不受污染，且需獲得相關國際認證。

 

由於目前僅諾華藥廠的CAR-T細胞產品獲得國內食藥署藥證，所以從病人端收集好的原料是送到瑞士，在藥廠的實驗室進行T細胞基因改造，時間約需14～21天。製造好的CAR-T細胞會有嚴格的品管跟確效認證才能出廠。將之冰凍後，再空運回台。

 

病人接受CAR-T細胞治療前，要先做淋巴清除性化療，化療後24到36小時，醫院將CAR-T細胞解凍，回輸病人體內，就像打點滴一樣，只是點滴裡面裝的是有一定數量符合規格的CAR-T淋巴球。回輸以後，病人需住院觀察，注意併發症，給予妥善的術後照顧。整體來說，病人接受CAR-T細胞治療，從抽出淋巴球到回輸體內，約需一個半月。

 

CAR-T細胞屬於一次性治療，這種認識CD19的改造T細胞是活的細胞，打進體內後可以再生，會一直存在病人體內，也因此會一直發揮作用。

 

 

儘管艾蜜莉治療成功的案例激勵人心，但不可忽視的是此一治療也有風險。過去研究顯示，約10～60%的病人會發生嚴重程度不一的神經毒性，主要表現是頭痛、震顫、頭暈、意識不清、焦躁不安、癲癇發作等。約40%～100%的病人會發生細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），主要表現是發燒、畏寒、低血壓、心跳加速、呼吸窘迫等。還有少數病人會發生噬血症後群（hemophagocytic syndrome），會有發燒、肝脾腫大、淋巴結腫大、黃疸、器官衰竭等表現。

 

若產生併發症，醫療照顧也是治療能否成功的關鍵，有些併發症可能需要用到昂貴的單株抗體藥物，併發症嚴重的話也有可能致死。

 

此外，因為CAR-T細胞會去毒殺帶有CD19標記的癌細胞，而CD19也是B細胞上的標記，所以也可能會抑制正常B細胞的運作，免疫功能就會受到影響，使病人處在容易感染的情況，病人也許會因為別的問題而非本來的血癌，生命受到威脅。

 

甚至，也有可能治療無效，無效原因有可能是癌細胞上的CD19標記消失，或是CAR-T細胞沒有發揮預期中的毒殺作用。

 

上述風險在治療前都會跟病人詳細說明。CAR-T細胞是為每個病人量身訂做的治療，無法事先測試毒殺效果好不好，而需要走到這一步的病人，往往也是因為沒有更好的方式了，但高昂的費用是另一道難以跨越的門檻，對病家來說，如何思考利弊得失做出決定，確實不容易。

 

 

CAR-T細胞療法雖然也被列入藥物管理，但它與一般藥物不一樣，例如它的原料來自病人自身，藥廠必須跟病人買原料，而產品製作期間也不無可能有突發狀況等，有許多複雜的權利義務事項要注意，所以治療前會跟病人簽署詳細合約。

 

除了諾華藥廠外，國內有一些醫療機構或生技公司也有做CAR-T細胞的技術，但因其產品尚未取得食藥署藥證，所以這些機構若要進行此一療法，必須以人體試驗或恩慈療法方式，無法以常規醫療方式執行。