存活率大幅改善 白血病邁向個人化精準醫療， 把握治癒契機！

►顯微鏡下的急性白血病骨髓抹片，有許多不正常的白血球細胞（如箭頭指處）。（田蕙芬提供）

 

諮詢／田蕙芬（好心肝門診中心血液腫瘤科特聘主治醫師、臺大醫院內科部兼任主治醫師、 亞東醫院顧問、臺大醫學院內科名譽教授）
撰稿／李宜芸

在國內外許多戲劇、小說中，偶爾會看見男女主角在劇中罹患白血病，最後治療無效，撒手人寰，留下哀慟欲絕的親友，白血病因此在民眾心中留下不治之症的深刻印象。

尤其2007年，鴻海創辦人郭台銘先生為了搶救罹患白血病的弟弟郭台成，動用許多醫療資源，甚至跨海到中國大陸求醫，最後仍藥石罔效。即使是台灣首富也無法擊退白血病挽救弟弟，更令人對白血病的凶猛留下陰影。

然而，隨著近幾年基因解碼技術持續進步，以及醫學界深入探討癌症的基因密碼，使得癌症藥物有許多突破的進展，白血病更是受惠於此。近10年來，白血病從過去治療武器只有化療、骨髓移植的選擇，到現在有愈來愈多針對不同基因突變或異常分子的標靶藥物誕生，骨髓移植的技術也大為進步，讓白血病的存活期與存活率屢有突破，不再是令醫師束手無策的疾病。

白血病有4種 急性骨髓性白血病較常見

白血病俗稱血癌，依據癌化血球成熟程度，又分為急性及慢性。不成熟的細胞快速大量增生為急性，具有部分正常功能的細胞數量異常為慢性。而急慢性中，再依照癌化發生在骨髓細胞或是淋巴細胞，而分成4種類型：急性骨髓性白血病（AML）、急性淋巴性白血病（ALL）、慢性骨髓性白血病（CML）、慢性淋巴性白血病（CLL）。

 

►顯微鏡下，急性骨髓性白血病患的異常白血球。

急性骨髓性白血病的突變基因多且複雜，惡性度最高，約佔所有白血病的32.2%。好發於65歲以上的長者，約占所有病人的5成，40∼65歲的中壯年則約占3成，男性略高於女性。發病後，病程進展快速，不治療可能馬上面臨生命危險。急性骨髓性白血病曾經40年沒有任何新藥，只能靠著化療與骨髓移植爭取一線生機。近年對急性骨髓性白血病的基因突變了解更多，因而開發出許多標靶藥物，終於迎來曙光。

急性淋巴性白血病好發於兒童，2∼10歲治療成績最佳，多半不需骨髓移植，只需要化療就可以治療成功；少部分染色體異常代表預後不好，仍會需要移植。此外，2歲以下與10歲以上的病人治療效果也不好，尤其40歲以上的效果更差。

整體而言，小朋友罹患急性淋巴性白血病，在國外治癒率超過90%，台灣則是85%，成人只有30%。國內外小孩的治癒率差異在於國外可給付「次世代基因定序（Next Generation Sequencing，簡稱NGS）」，此一檢查可以快速且全盤檢測基因突變，提供最適合病人的精準治療。

不過，NGS此一檢查與部分白血病的治療、標靶藥物台灣健保尚未給付，是目前的治療瓶頸，相信未來會慢慢追上。

慢性骨髓性白血病好發於40∼60歲的成人，過去慢性骨髓性白血病平均存活頂多3年，後來有干擾素等治療，但平均存活頂多5∼7年。在80年代後期發現慢性骨髓性白血病的致病機轉—費城染色體（Philadelphia Chromosome），也就是由第9對與第22對染色體轉位互接所造成，進一步基因分析後，發現是BCR與ABL基因不正常結合導致酪氨酸激酶（Tyrosine kinase）的調控失常，而大量製造出不正常的白血球。

此一機轉發現後，90年代陸續開發出可抑制酪氨酸激酶及不正常白血球增生的標靶藥物，包括基利克（Glivec，學名Imatinib）、泰息安（Tasigna，學名Nilotinib）、柏萊（Sprysel，學名Dasatinib）等，扭轉了此類病人的命運，病人只需要持續服用藥物，就可如正常人一般生活，等同完全治癒。這一類型的白血病因為基因突變很單一，所以藥物效果很好。

慢性淋巴性白血病的好發年齡較大，不過惡性度較低，罹病人數為白血病中最少。在台灣，此類病人在比例上只有西方的五分之一，但近來有慢慢增加的趨勢。許多病人是因為其他疾病抽血檢查，發現白血球很高才意外發現此病。

慢性淋巴性白血病並非所有人都需要治療，若造血系統功能正常、沒有侵犯其他器官，觀察即可，有些病人甚至觀察10年都不需治療，例如早年紅極一時的「鵝媽媽英語教室」主持人趙麗蓮博士就是罹患慢性淋巴性白血病，並與之和平共處，最後並非因為白血病過世。

白血病整體發生率提高 

雖然血癌的治療武器已大幅增加，但還是不能鬆懈。因為全世界包括台灣，白血病的整體發生率仍是緩慢上升，尤其慢性淋巴性白血病，與世界相比，台灣上升趨勢較為明顯。原因尚不明確，或許與台灣飲食、生活習慣日趨西化有關。

至於急性骨髓性白血病與急性淋巴性白血病的發生率則時高時低，但整體亦呈現上升趨勢。其中急性骨髓性白血病以老年人居多，過去研究顯示台灣罹病年齡層較國外低，但近年罹病年齡逐漸提高、罹病人數也緩步攀升，推測與台灣邁入超高齡社會有關。

 

次世代基因定序促進藥物發展 邁入精準治療時代

NGS在白血病診斷與治療扮演的角色愈來愈重要。相較於傳統基因定序必須一個一個基因去做，NGS的優勢就是可以大量、快速地檢查基因序列，可以一次做數百個基因。目前白血病已知的基因突變已經有上百種，所以要靠NGS才能快速幫病人診斷是否有特殊的基因突變，並可區分白血病的類別、疾病風險高低，以及找到可用的標靶藥物等。

這也影響了整體的診斷與治療的後果，因為醫師可以根據病人基因檢測結果的風險等級來擬定治療方針，例如低風險的病人，化療就可獲得很好的治療效果；高風險就可能需要盡快做骨髓移植；中風險則需綜合其他因素來決定治療方法。白血病從此邁入精準治療的時代。

不過，NGS檢測費用昂貴，尚未納入健保給付，需要自費或是由醫院研究經費支應，所以檢測仍不夠普及，影響病人療效，這是尚待克服的問題。

白血病多種標靶藥物問世

在標靶治療部分，近年最大的進展集中在急性骨髓性白血病，目前醫學界已針對部分基因突變開發出相對應的藥物：

1. FLT3-ITD基因突變：約有25∼35%的急性骨髓性白血病病人，帶有被分類為高風險的FLT3-ITD基因突變，其特性是抗藥性高、容易復發、預後不良。當年驟逝的郭台成先生，在之後回溯性研究才發現他帶有此類的基因突變，所以治療才會如此棘手。

目前已有FLT3抑制劑療德妥（Rydapt，學名Midostaurin），可明顯增進治療效果，延長患者2倍存活期，健保已給付；如果FLT3突變具有復發性與難治性的特徵，也可使用第二代FLT3抑制劑適加坦（Xospata，學名Gilteritinib），唯健保尚未給付。

2. IDH1、IDH2基因突變：IDH1、IDH2基因突變的病人分別約佔6∼10%以及8∼19%，這兩個基因突變會讓身體製造出異常的蛋白質，阻礙血球細胞的分化過程。目前IDH1有抑制劑Tibsovo（AG-120，學名：Ivosidenib）、IDH2也有抑制劑Idhifa（AG-221，學名Enasidenib），均已被美國食品藥物管制局（FDA）核准使用，但目前都尚未獲得台灣食品藥物管理署核准上市。

3. BCL2基因過度表現：白血病以及許多腫瘤病人普遍帶有BCL2基因的過度表現，會抑制細胞凋亡，目前也有相對應的標靶藥物唯可來（Venclexta，學名Venetoclax）能使用。目前健保在急性骨髓性白血病的給付對象為75歲以上病人，因為這群高齡病人多半無法承受化療的副作用，治療效果也很差，許多病人因此放棄治療，而唯可來可以給這群高齡病人一線生機，是安全且有效的治療選擇。只是健保有4個療程的限制，如果病人療效好被迫停藥，恐影響預後。

標靶藥物要用多久？尚無定論

由於這些標靶藥物上市還不久，病人是否需要一輩子服藥？還是可以停藥？需要更多的研究釐清。目前建議服用標靶藥物後只要達到白血病完全緩解，仍應儘速找尋適合的骨髓捐贈者進行骨髓移植，才有機會根治。

至於骨髓移植後是否需要繼續使用標靶藥物？還沒有明確答案，不過針對FLT3-ITD基因突變的患者，目前醫界的共識是骨髓移植完繼續使用標靶藥物。

 

骨髓配對半套合也能移植

除了標靶藥物取得大幅進展外，骨髓移植做為白血病唯一可以治癒的方法，這幾年移植技術也有進步，因為排斥的問題已有方法解決，骨髓配對條件也放寬了，造福更多病人。

過去需要捐贈者與受贈者的HLA抗原完全配對成功才能夠移植，例如兄弟姐妹間只有25%的機率可以配對成功；目前透過慈濟骨髓庫配對，非親屬亦有50%機率可配對成功。即使沒有配對成功，近年逐漸發展出「半套合移植」（受贈者與捐贈者一半的HLA相同即可，通常由父母或子女提供，兄弟姐妹亦可），可以適用於多數的病人，大大增加了移植的機會。

目前血癌病人只要化療或者標靶治療後病情緩和，加上年紀、病況允許，幾乎都能有合適的骨髓可以移植，如郭台成先生當年千里迢迢前往中國骨髓庫尋求配對合的捐贈者的現象已比較少見。

此外，過去骨髓移植只適合50歲以下的年輕族群，現在對於年紀較大的病人可減少移植前化療的強度，減輕副作用，因此骨髓移植的適用年齡不斷創新高。臺大醫院曾有一位74歲女性病人罹患急性骨髓性白血病，化療後病情緩解，未做骨髓移植，然而不久後血癌復發，醫療團隊評估若不徹底治療，復發可能性大，便嘗試骨髓移植，結果相當成功，追蹤至今已超過8年仍在緩解狀態。目前臺大醫院所治療的骨髓移植患者，年紀最大為75歲。

 

►骨髓移植為白血病唯一治癒方法，近年配對條件也放寬了。

細胞治療值得期待

骨髓移植已經很成熟，未來可以期待的發展還有細胞治療。近年利用基因改造技術的CAR-T細胞治療掀起一陣旋風，它用在治療淋巴性白血病、淋巴瘤有突破進展，臺大醫院今年也有一名罹患兒童B細胞急性淋巴性白血病的10歲女童經過CAR-T細胞治療後，奇蹟痊癒。

至於骨髓性白血病的細胞治療目前還在實驗階段，仍可期待。

更多基因突變與遺傳基因待研究

雖然白血病精準治療邁向一大步，也明確延長患者存活率，不過最惡性的急性骨髓性白血病因為基因變異多且複雜，不像慢性骨髓性白血病基因突變單一可以治癒，所以仍需要更多科學家投入，針對各種突變開發相應的藥物。

除了藥物外，隨著對基因突變有更多的了解，也為家族性遺傳白血病揭開面紗。過去認為，白血病的發生原因遺傳佔約5%以下，但近年因為次世代基因定序技術，推測遺傳因素占比可能更高。世界衛生組織（WHO）也從2016年開始將生殖細胞基因突變（germline mutation）所引發的白血病納入分類。也就是說，可以透過皮膚、口水等取得病人的非白血病細胞，來比對出病人白血病的基因突變是先天或後天的，假設正常細胞與白血病細胞有同樣基因突變，表示是屬於先天性或遺傳性。

然而目前在臨床實務上，除非是年輕人發生白血病或有家族病史需要特別注意遺傳因素，否則受限於經費，例行檢查並未包括非白血病細胞的基因突變。但這部分未來很值得投入研究，尤其骨髓移植時通常會先從兄弟姐妹找尋適合捐贈者，若是家族帶有遺傳性的基因突變，就不適合捐贈。預估未來透過基因定序會發現白血病一些家族遺傳的狀況，只是父母或兄弟姐妹並沒有發病。

白血病≠絕症 不需放棄治療

數十年前，許多血癌病人病情嚴重，需要頻繁輸血，身體虛弱形銷骨立，甚至因為沒有健保，傾家蕩產籌措醫療費用者也不在少數；也常看到診斷白血病後放棄治療的病人。隨著健保開辦、醫學進步、新技術問世，這些慘況已大幅改觀，尤其台灣在白血病的基因突變研究方面已達國際水準，率先發現許多突變在臨床上的重要意義與應用，影響了治療決策。未來NGS基因檢測若能普及化，相信治療方案會更完善，民眾不需再將白血病視為絕症，更不需要放棄治療！