從殲滅戰到持久戰 標靶藥物推陳出新 戰勝乳癌不是夢!

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諮詢/王明暘(臺大醫院外科部主治醫師、臺大醫學院外科臨床助理教授)

撰稿/衛允琳

安維絲(Avis)是美妝記者,外型甜美亮麗、個性活潑,怎料2016年3月得知罹患乳癌,這個「30歲的禮物」讓她受到很大衝擊,但她仍勇敢面對,接受治療,並在網路上公開自己抗癌的心路歷程及因化療剃光頭的照片,希望能傳達「面對任何事都不要放棄美麗的可能」。她堅強的正能量,療癒也感動了上萬網友。

案例中的Avis,30歲就罹患乳癌算是少數,但並不罕見。根據衛福部2015年癌症登記報告,乳癌好發年齡層是45~49歲,其次為50~64歲。乳癌是女性十大癌症好發首位,2015年有12360人罹患乳癌,與前一年相較增加591人,發生人數及發生率持續上升中;而2015年女性乳癌死亡人數則為2141人,死亡率排名居女性死亡率排行第4位。

有人認為,相較歐美乳癌患者以55歲以上為主,台灣乳癌好發年齡較為年輕,雖然近年隨著人口老化,台灣乳癌罹患人數有上升的趨勢,但事實上,在45~55歲這個年齡層,台灣女性罹癌的比例與歐美是差不多的,主要因為歐美罹患乳癌年齡層在55歲以上,較台灣高出許多,所以整個平均下來,罹癌平均年齡較台灣老,而非台灣乳癌病患罹癌年齡較歐美年輕。

乳癌分5愈早發現及治療 存活率愈高

乳癌主要依據腫瘤大小(T)、腋下淋巴結轉移與否(N)及是否有遠處器官轉移(M)來做期別判斷。共可分為5個期別。乳癌的治療包括了手術、化療、放療、抗荷爾蒙療法及標靶藥物等,尤其是晚期乳癌治療,近年來有很大的進步,甚至有新藥物可幫助延長患者一倍生命,同時沒有化療的副作用,提高生活品質。

乳癌要根除 需靠手術

首先談乳癌的手術治療,乳癌如果想要有根治的可能,必須透過手術第一步將癌細胞清除,而乳癌切除手術又可以分為局部切除及全切除手術。局部切除即切除部分乳房組織,而在淋巴部分,傳統多為腋下淋巴結廓清,現在則改為哨兵淋巴結切片。

不同以往,現在病患及醫師對乳房局部切除後的美觀感受更為要求,過去乳房局部切除後,通常會再加上放療,但在做放療時常會因而變形,現在的乳房局部切除則已進步到整型式的局部切除,即利用技術,將空腔及乳房組織進行重組,同時會考慮到與另側對稱,必要時非患側也會做縮胸手術,讓兩側乳房整體外觀看來更為自然。

而在乳房全切除部分,以前都是將乳頭及乳暈全切除,對患者的心理影響很大,現在的乳房全切除手術,已可做到將乳頭及乳暈保留,做完乳房全切之後,跟沒切除差不多。相較之下,局部切除復發率較高,通常會再加上放療,但恢復快、傷口小。至於乳癌病患要做局部切除或是全切除,要看癌細胞的位置、病患體形及病人意願做評估,但如果癌細胞已經侵犯到乳頭或是乳暈,那麼就要做全切除了。

「新輔助性化學治療」腫瘤先化療縮小再手術

再來談乳癌的化療,由於癌細胞可以跑到全身,所以乳癌已被視為全身性的疾病,因此做完乳癌手術後,通常要做化療,以殺死潛伏在乳房外的癌細胞,避免癌細胞轉移或復發。

目前乳癌有兩大主流化療藥物,一為俗稱為「小紅莓類」藥物,包括Doxorubicin、Epirubicin;另一則為「紫杉醇類」藥物,例如Paclitaxel、Docetaxel。乳癌化療藥物的使用,依降低復發風險能力,可分為第一代處方、第二代處方及第三代處方,第一代處方以小紅莓類藥物為主,二代處方則為紫杉醇類,第三代處方則是小紅莓類加上紫杉醇類,治療的時間也會較長。由於乳癌化療藥物發展較早開始,近年來在這一塊已趨穩定成熟,並沒有很大的變化。

先前提到乳癌治療手術是第一線,但如果腫瘤太大,則可考慮先使用化療,待腫瘤縮小,再進行手術切除,稱為「新輔助性化學治療」。好處是有些乳癌病患因為腫瘤的縮小,原本需要全切除,後來只要局部切除即可,另先進行化學治療,可以觀察到癌細胞對於藥物治療的反應,因此醫學界也越來越能接受在較小的腫瘤上,先進行化學治療再手術。

手術切除後放療 降低復發率

至於乳癌的放療主要是在手術切除乳房後,再對切除的區域進行放射治療,尤其是針對局部復發率較高的患者,例如腫瘤大到侵犯到皮膚或是肌肉,或是腋下淋巴結有很多顆轉移等。放療後的症狀最常見的是皮膚如同曬傷般,會有變黑、脫皮等現象。

通常乳癌的術後放療要施行25到30次,一週做5次,也就是病患幾乎必須每天往返醫院,相當不便,現在已發展出在手術做完後,直接在手術區域做放療,稱為「IORT」(Intraoperative Radiation Therapy) ,由於只需要照射一次,病患術後不用再往返醫院,適合腫瘤小、低復發風險的病患,目前健保不給付,需自費。

對於早期乳癌,包括第一期及第二期,大多以手術加上化療治療,第三期則採取「新輔助性化學治療」,即先讓腫瘤縮小再手術,但對於第四期,也就是晚期的乳癌治療,手術已非第一線,除非局部腫瘤造成傷口,影響生活品質,才會考慮手術切除,不然多採取病情控制的「持久戰法」,針對乳癌的特性,給予藥物治療。

荷爾蒙受體陽性需服抗荷爾蒙藥物

抗荷爾蒙療法的緣由,主要是早期在年輕婦女身上,發現乳癌會隨著月經周期變化,因而推測與女性荷爾蒙有關,有的病人甚至為此將卵巢摘掉,後來可以觀察到腫瘤消失了,但過一段時間又長了回來,這觀察導致後來發展出的抗荷爾蒙療法。

但並不是所有乳癌病患對抗荷爾蒙療法都有反應,首先要檢測病患是否具有「荷爾蒙受體」,包括ER雌激素受體及PR黃體素受體,約有70%的乳癌病患ER呈陽性反應,可以使用抗荷爾蒙藥物降低復發率及轉移機率。

抗荷爾蒙藥物治療分為兩大類,第一類為泰莫西芬(Tamoxifen),主要為阻斷雌激素受體與雌激素的接合,為停經前雌激素受體呈陽性婦女的治療主流藥物,一般治療需口服5年,約可降低一半的復發率,缺點是可能會有「停經症候群」,有熱潮紅及冒汗等副作用,也可能刺激子宮內膜,增加子宮內膜癌的風險,因此患者必須定期追蹤。

另一類藥物為芳香環酶抑制劑(AI),可以阻斷雌激素的生成,使體內雌激素濃度降到最低,但因為人體有自我調控荷爾蒙的機制,所以只適合停經的患者使用。AI的缺點是易造成骨質流失,所以有骨質疏鬆症的患者使用必須慎重使用,可搭配雙磷酸鹽類等預防及治療骨質疏鬆症的藥物使用。

若抗荷爾蒙療法遇到瓶頸,現在有些口服標靶治療藥物可幫忙,例如mTOR(mammalian target of rapamycin,雷帕黴素靶蛋白)抑制劑,主要為荷爾蒙療法出現抗藥性時,復發性晚期乳癌的第一線治療。又如PI3K,其主要為抑制某一個酵素,使得雌激素的活化訊息無法傳遞,因而阻斷腫瘤的生長,目前仍在臨床試驗中。

另一個受到重視的新藥,就是口服CDK4/6抑制劑。腫瘤細胞需要分裂才能逐漸壯大,CDK4/6抑制劑可以阻斷其中的分裂機制,阻止細胞繼續生長,相關研究指出,CDK4/6抑制劑可延長晚期病患一倍以上的藥物反應時間,且沒有一般化療藥物所有的噁心、嘔吐及掉髮的副作用,大大提高病患的生活品質,但長期下來,仍有出現抗藥性的可能。

標靶藥物推陳出新 可降低復發率

除了抗荷爾蒙藥物外,標靶藥物在晚期乳癌病患身上也占有相當重要的分量。所謂標靶藥物,即是利用受體結合的特性,將抗體導引到要治療的標的,不像化療或是放療一樣殺成一片,而是選擇性的去消滅癌細胞,不傷害到好的細胞。

目前乳癌標靶藥物主要用於「第二型人類表皮生長因子接受體」(HER2)呈陽性乳癌病患身上,因其通常被認為復發及轉移率高,是預後較差的乳癌型,約占乳癌病患20%左右。在治療乳癌標靶藥物中,又以「賀癌平」(Herceptin)最為人所熟知,標準治療是使用1年,可大幅降低患者復發及轉移機率,並延長患者的存活率。

「賀疾妥」(Pertuzumab)則為乳癌另一個標靶治療藥物,適用於HER2呈陽性反應的乳癌雙標靶藥物,可同時阻斷HER2及HER3的結合,避免腫瘤惡化。

近來標靶藥也漸有進一步的發展,除了本身在前方導引的單株抗體外,後方更加上了化療藥物,以加強抑制癌細胞的效果,就像在前導機的後面又綁上炸藥一樣,例如T-DM1,就是將單株抗體藥物賀癌平(Trastuzumab)和化療藥物(DM1)合而為一,將可毒殺癌細胞的化療藥物專一地帶到癌細胞上,研究顯示,T-DM1對抗腫瘤療效更強,同時可減少化學藥物的全身性毒性,顯著延長HER2過度表現的乳癌患者存活率。

然而新藥物通常都伴隨著高藥價,例如「T-DM1」三週打一次,打一次要10多萬元,「Pertuzumab」也是三週打一次,一次要7、8萬元,「Palbociclib」則是口服一個月約需20萬,對需要長期抗戰的乳癌晚期病患而言,經濟支出都是一大負擔與考驗。

乳癌標靶藥物健保給付有限制 期待未來可放寬

乳癌最怕的就是復發,標靶藥物最早試驗時是先用在乳癌第四期且HER2陽性的病人身上,發現有效後,就試著給早期、中期病人使用,做為輔助性治療,發現也有減少復發的效果,所以目前醫界認為,只要HER2陽性、乳癌大於0.5公分以上,原則上都建議使用標靶藥物,以降低復發率。

不過,健保目前給付乳癌標靶藥物的規定是HER2呈陽性「且有淋巴結轉移」的乳癌患者。若HER2呈陽性但無淋巴結轉移,就不給付了。若要自費用藥,一個療程約需5、6萬元以上,負擔不小,所以病友也期待健保可以早日放寬給付範圍。

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圖說:乳房攝影X光影像,圖為乳房攝影檢查影像,圖中白色塊狀處為腫瘤。

乳癌期別及治療原則表

◎依據乳癌大小及有無淋巴結轉移予以分期,並決定是否開刀。

期別

定義

治療原則

    零期

即乳癌細胞仍侷限在乳腺管基底層內的「原位癌」,是最早期的乳癌,5年存活率幾乎達100%。

.局部切除病灶或乳房全切除。

.根據手術選擇,有時會考慮做前哨淋巴結切片,若無癌細胞轉移就不必做淋巴結廓清術。

.對於採局部切除者,需檢查荷爾蒙受體(ER雌激素受體),陽性者需服用抗荷爾蒙藥物。

  第一期

腫瘤小於2公分以下,且腋下淋巴腺無癌症轉移,5年存活率約達95%。

.手術採局部切除病灶或乳房全切除。

.需做前哨淋巴結切片,若無癌細胞轉移就不必做淋巴結廓清術。

.許多病人需化療,避免癌細胞轉移或復發。有部分病患可能是先化療後再手術。

.乳房局部切除者,需針對局部切除區域進行放射線治療。乳房全切者,若淋巴結轉移大於等於4顆,或有腫瘤穿出皮膚或侵犯肌肉等狀況,也需進行放療。

.檢查荷爾蒙受體(ER雌激素受體及PR黃體素受體)及「第二型人類表皮生長因子接受體」(HER2),根據檢查結果,決定是否服用抗荷爾蒙藥物及標靶藥物等。

  第二期

腫瘤大於2公分、小於5公分,或是腫瘤小於2公分,但已有可移動的淋巴結轉移、無遠端轉移,5年存活率約有85%。

  第三期

腫瘤大於5公分、皮膚有變化或有乳頭異樣分泌物,有鎖骨上淋巴結轉移但無遠處轉移,5年存活率約達55%。

  第四期

有遠處轉移,例如肋骨、胸腰椎、肺、肝等器官轉移,5年存活率約為15%。

.治療以症狀控制為主,視病情需要,給予全身性治療(化療、抗荷爾蒙藥物、標靶藥物等)或局部治療(手術或放療)。

 乳癌標靶藥物

適用對象

(係指現階段衛福部核准之適應症,未來視臨床試驗結果可能有修改)

藥品學名

商品名

HER2陽性

Trastuzumab

英文商品名Herceptin,中文名賀癌平

Lapatinib

英文商品名Tykerb,中文名泰嘉錠

Pertuzumab

英文商品名Perjeta Vial ,中文名賀疾妥

Trastuzumab Emtansine

英文商品名Kadcyla,中文名賀癌寧

荷爾蒙受體陽性、HER2陰性

CDK4/6抑制劑

學名Palbociclib

英文商品名IBRANCE Capsules ,中文名愛乳適

mTOR抑制劑

學名Everolimus

英文商品名Afinitor,中文名癌伏妥

註:表列藥品為截至2017年12月底取得衛生福利部食品藥物管理署之藥證者,尚有許多藥物在進行臨床試驗或申請上市中

什麼是三陰性乳癌?什麼是三陽性乳癌?

目前乳癌患者大部分都會檢測乳癌細胞表面的荷爾蒙受體(ER雌激素受體及PR黃體素受體)及「第二型人類表皮生長因子接受體」(HER2),依據檢查結果不同,有不同的治療方案。

ERPRHER2都陽性者,俗稱「三陽性」乳癌,理論上復發及轉移率高,但是因為現在有抗荷爾蒙藥物及標靶藥物,所以可降低復發率,延長存活時間。

ERPRHER2都陰性者,俗稱「三陰性」的病人,約佔所有乳癌患者的10%,這樣的病人至今尚無適用的標靶藥物及抗荷爾蒙藥物,目前主要靠手術和化療、免疫療法或其它正在進行臨床研究的藥物,希望未來能有所突破。

表:乳癌篩檢工具建議表(三種工具各有優缺點,需相輔相成)

  乳癌要早期發現要靠乳房攝影及乳房超音波。目前衛福部國健署提供45歲以上民眾2年做一次乳房攝影檢查,有乳癌家族史者,則建議從40歲就開始做。乳房超音波檢查較適合乳房比較緻密的年輕女性。至於乳房磁振造影敏感度高,但費用較高,又需打顯影劑,建議受檢對象為乳癌高危險群。

篩檢工具

建議對象

優缺點

乳房超音波

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乳房組織比較緻密的年輕女性,每年一次。

非侵入性、接受度高。缺點是檢查過程影像是動態的,是否能揪出乳癌,跟操作者的技術和判讀有很大的關係。

乳房X光攝影

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適合乳房脂肪含量較高者。國健署補助以下對象每兩年一次乳房X光攝影檢查:

1.4569歲婦女

2.4044歲具乳癌家族史婦女(指祖母、外婆、母親、女兒、姊妹曾有人罹患乳癌)。

可偵測到乳房鈣化點,是最容易早期發現原位癌的檢查,但檢查過程必須緊壓乳房,會有疼痛感、有輻射問題。

乳房磁振造影

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如果是高危險群(如母親、姊妹有乳癌、有乳癌基因BRCA1、BRCA2者等),可考慮做此篩檢。

 

需注射顯影劑,費用高,檢查時間較長。

偵測原位癌的效率高。

Q、乳癌患者飲食上要注意什麼?

A 、由於乳癌與荷爾蒙有關,所以曾患乳癌者,平時應避免服用含有動物性荷爾蒙的物質,例如蜂膠、蜂王乳及胎盤素等;至於豆漿或是山藥這類含植物性雌激素的食品,是否要少喝、少吃?根據日本的研究,多吃大豆類食物的地區,其乳癌的發生率並未升高、反而較低,所以適度攝取含植物性荷爾蒙的食物,不至於有害處。

Q、乳癌病患要做腫瘤基因分析嗎?

A、對於乳癌患者ER陽性或HER2陰性的病人,會面臨是否需化療,目前市面上有一些乳癌基因檢測方法,可檢查腫瘤的基因表現,預測復發風險,提供病人決定是否化療的參考。若檢測結果屬於低風險,因做化療與否不影響存活率,就可考慮不做化療;若屬中等或高風險,做化療可增加存活率,就建議做化療。此種檢查的準確性已有實證研究支持,但需自費十幾萬元,所以是否要做還是看病人與醫師視臨床個人需求共同決定。

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