封面專題 / 罹癌了， 我該做基因檢測嗎？

諮詢／    楊志新（臺大癌醫中心醫院院長、臺大醫學院腫瘤醫學研究所所長）
撰稿／    張雅雯

標靶藥物又有新進展。健保署日前公布，2020年11月1日起給付口服PARP抑制劑Olaparib（商品名Lynparza、令癌莎），可用於卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌及三陰性乳癌，但須具生殖細胞或體細胞 BRCA1/2基因突變。亦即病人必須檢附基因檢測報告證實有BRCA1/2基因突變，才能用藥。這是三陰性乳癌首次有標靶藥物獲得健保給付，也是首個與次世代基因定序綁在一起的標靶藥物，癌症標靶用藥結合基因檢測，已成趨勢。

基因檢測在醫療的運用十分廣泛，在不同的領域有不同的內涵，這是要先釐清的。例如產前檢查的基因檢測，是檢驗胚胎是否有某種基因異常，是預防保健的概念。在癌症預防方面，有些癌症已經找到關聯性很強的基因，所以透過基因檢測可得知有無致癌基因，從而採取可能的預防手段。

針對已經罹癌的患者，則是透過基因檢測了解癌細胞的基因特性，是否有相對應藥物的基因突變，從而判斷該給予病人什麼樣的治療；即使罹患同一種癌症，但不同病人的用藥不一定相同，這種「量身訂做」的方式就是所謂精準醫療的概念。

鎖定癌症突變基因給予標靶藥物

所以，進入精準治療時代，我們對癌症的理解已經不能單用器官來劃分；不同器官的癌症如果有同一種基因突變，可能可以使用同一種標靶藥治療； 如BRAF 抑制劑可使用在黑色素瘤及肺癌BRAF基因的突變。

相反的，即使都是肺腺癌，每個人的治療方式不同，因為每個人的癌細胞帶有不同的驅動基因，使用相對應的標靶藥物可獲得更好的治療效果。如果使用標靶治療但相對基因並非突變的驅動基因，則完全沒有治療的效果。

根治癌症 手術仍是第一線

不過別忘了，癌症需要使用到標靶藥物大多已是中晚期階段，目前多數癌症的第一線治療仍是手術，因為治療癌症的首要目標還是要提升存活率，手術是最能除惡務盡的方式。如果無法手術，過去多半只能選擇做化療，如今標靶藥物結合癌症基因檢測，讓病人有更多「生機」。

標靶藥物 神奇子彈

標靶藥物問世之初即有「神奇的子彈」之稱。它是針對某個細胞標靶，可能是基因突變點或是癌細胞的特定蛋白質，或是阻斷癌細胞內訊息傳遞途徑的任一點，來減緩、阻斷腫瘤的生長，甚至消滅腫瘤；相較於不分好壞全面屠殺細胞的傳統化療藥物，更有專一性，因此副作用比較少，病患的存活率也較高。

以肺腺癌為例，過去只有化療時，病患整體中間存活期半數無法超過1年；但是有了標靶藥物之後，一半以上可以活超過3年、甚至更久。

健保給付標靶藥物 需先檢測生物標記

所以目前健保給付癌症標靶藥物的規定，也都朝向「先檢測生物標記、再給對應標靶藥物」的方向，例如肺腺癌、乳癌、大腸癌、白血病、胃腸道基質瘤（Gastrointestinal stromal tumor，簡稱GIST）、卵巢癌等，若要接受健保給付的標靶藥物，需附上腫瘤基因檢測報告。

以肺腺癌來說，最常見的變異基因是表皮生長因子受體（EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（ALK），分別占50%和5%，健保均給付相對應的標靶藥物。EGFR突變的標靶藥物從第一代標靶藥艾瑞莎（Iressa）、第二代妥復克（Giotrif）到第三代標靶藥泰格莎（Tagrisso），健保均有給付。

肺腺癌病人若沒有檢查出EGFR 或ALK的突變，還可以進行其他較少見基因的檢測，例如約佔2.4%的ROS-1基因突變，其標靶藥物截剋瘤（Xalkori）。也通過健保給付。

又如乳癌，患者約25%有第二型人類上皮生長因子接受體（HER2）陽性表現，健保有給付標靶藥賀癌平（Herceptin）。針對HER2陽性轉移性乳癌病患，要阻斷接受體的活化，健保也給付雙標靶藥物──賀癌平加上賀疾妥（Pertuzumab）。

再如大腸癌，較常見的基因變異有KRAS、BRAF，同時也會檢測EGFR表現量來決定用藥。「有」KRAS基因突變的大腸癌患者，使用EGFR對應的標靶藥物效果較差，可選擇血管新生抑制劑。如果病人「無」KRAS基因突變，就可以用標靶藥物如Cetuximab或Panitumumab。至於BRAF基因雖有對應的標靶藥物，但治療效果不夠好，只能減緩腫瘤生長速度。

並非所有癌症 都能找到突變基因及標靶藥物

然而，很多癌症至今並無有效的標靶藥物，主要仍靠手術與化療。倒不是基因檢測技術上有困難，而是這些癌症尚未找到明確的癌症驅動基因，或是雖然找到基因但缺乏有效的標靶藥物可用。

比如肝癌，可能有很多驅動癌細胞的基因突變，但是這些突變基因還沒有相對應的標靶藥（蕾莎瓦並非針對特定肝癌突變基因之標靶藥，主要是抑制腫瘤血管新生作用）。

肺腺癌有明確的驅動基因 最需基因檢測

目前各類癌症中，還是肺腺癌最常用到基因檢測，其次為血液腫瘤，以及一些較少見的癌症。

肺腺癌通常有很明確的驅動基因，檢測到其中一個驅動基因突變，比如有EGFR突變或是ALK突變，就代表99.9%以上的癌細胞都有同一個突變，這種情況下給予標靶藥物的效果就會特別顯著。雖然標靶藥物用久了，也可能會產生其他新的突變，可是原來的驅動基因突變仍然存在、不會消失。類似的癌症還有「腸胃道基質瘤」，所以這類病人使用標靶藥物的治療效果也很好。

血液腫瘤也類似，癌細胞主要驅動者通常只有一個基因，所以相對好治療。

乳癌、大腸癌雖然也找到一些突變基因，也有相對的標靶藥物，但還是不像肺腺癌的效果那麼明顯。乳癌、大腸癌即使測出特定的突變基因，只代表一部分細胞有這樣的基因突變，往往還有另一個主要驅動腫瘤生長的因素，也就是驅動腫瘤生長的不只一個主角，這就會讓標靶藥物的效果打折扣，或是必須使用好幾個標靶藥物逐一擊破。

 

檢測準確率很重要 腫瘤組織檢體較佳

基因檢測雖然是利器，但也要注意準確率，如果驗錯了，影響存活率，可謂茲事體大。

檢測基因需取得檢體，而檢體又以取得腫瘤組織切片最好、最準確。抽血雖然也可以替代，也比較不具侵入性，但部分病患可能腫瘤代謝比較慢，癌細胞沒有那麼快死亡，基因片段就不會破裂、掉到血液裡；或是掉到血液裡的量不夠多，就可能偵測不到，形成「偽陰性」，尤其如果是要測RNA，靠血液檢體更難。所以一般還是以腫瘤組織切片的準確度最高，血液檢驗的準確度約80%，不同公司的檢驗準確度可能也不一樣。

以肺腺癌來說，多半是取腫瘤組織來做基因檢測，常見的基因突變EGFR、ALK的檢測都已是常規檢測項目，目前健保也有給付單一EGFR的基因檢測，ALK則是給付免疫染色法的檢測方式，因為ALK基因不容易直接檢測其基因突變，但可透過表現特定的蛋白質來回推具有這項突變，一週內即可得到結果。

如果檢測不到這兩類基因，就要考慮檢測其他肺腺癌已知的基因突變，如ROS-1、BRAF、cMET、RET、KRAS、NTRK等，但這麼多基因逐一去做曠日費時，此時就需要由次世代基因定序技術（Next Generation Sequencing，NGS）來處理，完成報告時間可縮短到一個月，但費用不便宜，約需10萬元上下。

NGS有助於癌症基因「全都露」

相較於傳統基因定序必須一個一個基因去做，NGS的優勢就是可以大量、快速地檢查基因序列，可以一次做數百個基因。背後則是靠電腦去讀取大量資料後找出基因片段，再將一段段的基因序列用電腦連起來，進行運算分析，所以NGS的費用其實不少是花在電腦使用費上。如何把大量資料去蕪存菁，變成有用的生物資訊報告，是各家基因檢測公司的技術「機密」，也是最有價值的地方。

NGS在基因檢測扮演的角色會愈來愈重要，因為事實上，常見的基因還是有罕見的突變點，比如肺腺癌EGFR突變點其實不只一處，而是超過好幾百處，但因為現在標靶藥物能夠對付的就是一般基因檢測可以找出的那40幾個突變點，所以還用不到NGS，未來若需要找出EGFR其他罕見突變點，就必須靠NGS才能看到全貌。

舉例來說，有些肺腺癌病人以現行健保給付的常規基因檢測，發現沒有EGFR基因突變，嚴格來說是沒有EGFR常見的那40幾個突變點，但透過NGS也許就會找出他具有EGFR其它罕見的突變。NGS等同把癌症基因地圖一一解碼，除了對檢測過的基因可以提供新的突變資訊，還看得到其他的基因樣態，即使現階段未必有對應的標靶藥物，但有利於日後研發新藥。醫師得知的資訊愈多，理論上對治療也有愈有幫助。

 

►透過次世代基因定序儀器，癌症基因可一一破解。

NGS 促成廣效型標靶藥 帶有罕見NTRK基因 一種藥通殺

例如本文一開始提到的標靶藥物──口服PARP抑制劑Olaparib，健保規定適用對象必須帶有BRCA1/2基因，由於BRCA基因用傳統檢測方式比較困難，必須使用NGS才能檢測，所以Olaparib成為第一個綁定NGS檢測才有機會用到的標靶藥物。

一次檢測多種基因的方式也讓標靶新藥有不同的思考方向，傳統臨床試驗是以腫瘤原發的器官和組織型態來收案，進一步來證實藥物的效果，後來逐漸有新藥臨床試驗改以特定的突變基因來收案，因此藥物的適應症就是針對是否具有這些突變基因，這種不定腫瘤類型的標靶藥物最受注目的例子，就是廣效型口服標靶藥物Larotrectinib（商品名：維泰凱Vitrakvi與羅思克Rozlytrek），這是一種TRK抑制劑，患者若檢測帶有NTRK融合基因，使用此標靶藥物都能得到療效。
目前已知這個基因幾乎跟所有癌症都有關，尤其在某些罕見的兒童癌症比例較高，但在其他癌症都只有不到1%的百分比，因此帶有此基因突變的病患極少，且一定要先做次世代基因檢測才有辦法找到這種罕見的突變，用藥才有意義；對病患來說，就必須考量值不值得花這個錢去拚這個低於1%的機率。

即使做NGS檢測 未必有對應標靶藥可用

NGS形同全癌症「包套檢測」，目前有藥物可使用的驅動基因都包含在其中，且從長遠治療的角度來說，能知道愈多資訊，對治療愈有幫助。但臨床上民眾的接受度不見得高，最主要的原因就是價格不斐，加上有可能檢測後沒找到任何突變基因，或找出了某些突變基因，但目前缺少相對應的標靶藥物；或是找出的突變基因有對應的標靶藥物，但是健保沒有給付，無法負擔龐大的藥費。

另一個困境是，即使在不同癌症看到有同樣的基因突變，但藥物的治療效果可能大相逕庭，比如BRAF基因突變在大腸癌、黑色素瘤、肺腺癌都有，但同一個標靶藥物看來在肺腺癌有用，在大腸癌就比較沒效；在黑色素瘤看起來有用，但效果又不如免疫治療好，這說明即使發現同一個基因突變，但在不同癌症其扮演的角色不盡相同，所以藥物的治療效果才會差異這麼大。

基因檢測有利於精準醫療 唯檢測品質需把關

然而基因檢測如果沒有測到預期中的基因突變，也不是完全沒有意義，正確的解讀應該是，沒有特定的基因突變就代表不適合使用標靶藥物，患者用藥不需要亂槍打鳥。此外，有些基因檢測的結果可以預測腫瘤生長速度、是否轉移以及治療的預後，可以提供醫師更多資訊，有利於提供最適切的治療選擇，因此基因檢測應該已經是癌症治療必備的工具，只是現階段牽涉到需自費，並非每個人都有能力負擔。

癌症基因檢測可讓藥物的使用配對與預後評估更準確，從醫療角度來說絕對值得，也才符合精準醫療的精神，健保若能考量納入給付或是讓民眾部分負擔，或是透過公益捐贈來支付此費用，都可以增加病患檢測的意願。

然而任何的檢測最重要的就是精準度，美國食品藥物管理局（FDA）近年才核准NGS產品上市，而且只認可裡面部分基因檢測的有效性，而非數百個基因都認可，國外甚至也發生基因檢驗公司因為電腦演算法出問題而召回錯誤報告的事件，所以未來如何加強相關基因檢測的品質監控，也是值得重視的課題。