粘醫師消脂保肝專欄 / 逆轉脂肪肝的 治療新進展

撰稿／粘曉菁（本會執行長、臺大醫院家庭醫學科兼任主治醫師、臺灣大學兼任助理教授、陽明交通大學兼任助理教授）

 

一般提到的脂肪肝，常指非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic fatty liver disease, NAFLD），病程始於少量肝臟細胞累積脂肪的單純性脂肪肝（Simple fatty liver），約30%會進展成非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）；約15～20%的NASH病人可能持續惡化成肝纖維化，甚至是嚴重影響肝功能的肝硬化及肝癌。

減重5%就有助於改善脂肪肝

研究顯示，NAFLD是最常見的慢性肝病之一，其罹病率與嚴重程度上升，與肥胖、代謝症候群、第二型糖尿病的增加息息相關。現在的觀念是萬病「胖」為首，肥胖影響到所有器官的健康，解決肥胖的問題可以幫助控制代謝性疾病，因此要處理脂肪肝，首要是改善代謝性疾病，最重要的3件事就是積極減重、飲食控制、運動。

減重多少比例可以改善NAFLD？追蹤一年的研究顯示，減重5%，對於NASH患者的脂肪變性（steatosis）就有明顯改善；若能減重超過10%，對於脂肪變性、脂肪肝炎改善比例都在9成以上，甚至連肝纖維化都有接近一半機會可能逆轉。

 

尚無藥物可專治脂肪肝

目前為止沒有一顆藥就能讓脂肪肝消失不見，但肥胖者約有9成罹患脂肪肝，因此使用減重藥物降低體重，大多可間接改善脂肪肝。目前台灣市面上問世最久的減重藥物是俗稱「藍色排油小藥丸」的Orlistat，作用在腸道減少油脂的吸收；另外，近來很火紅、2020年剛取得台灣藥證的Liraglutide，及2021年6月取得美國藥證的Semaglutide，是腸泌素GLP-1的類似物，原本是降血糖藥物，而後臨床證實每日皮下施打高劑量藥物亦可用於減重，主要透過延緩胃排空速度、降低食慾、減少胰島素抗性及內臟脂肪等作用達到減重效果。

美國FDA還有核准兩大類複方藥物用於治療肥胖，包括Phentermine╱Topiramate以及Naltrexon╱Bupropion，都可幫助抑制食慾；另一個同樣也是抑制食慾的Lorcaserin，則因為發現會增加罹患胰臟癌、直腸癌及肺癌風險，美國與台灣均在2020年下市。

治療脂肪肝首重改善生活型態

在亞太治療指引中，針對NAFDL在疾病不同階段給予不一樣的治療建議。若肝臟剛開始產生脂肪肝，建議先採取調整生活型態的介入方式，建議病人減重至少要達原體重的5%；一旦演進到NASH，則加上一些藥物治療，且需更積極減重至少7%；若繼續演變成肝硬化，因可能誘發食道靜脈曲張與肝癌，還要加上定期檢查。但不論在哪個階段，合併有病態性肥胖症（morbid obesity）者，都可以透過減重手術（Bariatric surgery）幫忙改善病況。另外，飲食方面應減少含糖飲料、要規則用餐，以及可透過地中海飲食來減少熱量攝取；在健康生活方面要養成規律運動的習慣，戒菸、每天睡滿6小時，皆可協助控制脂肪肝。

維他命E、降血糖藥Pioglitazone 臨床試驗可改善脂肪肝炎 安全性仍有疑慮

從2016到2018年，不論美國、歐洲或亞太地區對脂肪肝的治療指引，都是優先調整生活型態，目前尚無任何治療NAFLD的有效藥物被核准，不過指引中提到高劑量維他命E或降血糖藥物Pioglitazone，對於改善NASH仍有幫助。

一項名為PIVENS的研究，把247名NASH患者分3組，分別是使用高劑量維他命E、降血糖藥物Pioglitazone以及安慰劑（對照組），治療96週後發現，使用治療藥物那兩組的肝臟脂肪發炎情形明顯改善，另外血液檢查也發現肝發炎指數ALT明顯比安慰劑組下降，但若停止用藥後仍保持原本的生活型態，ALT又會異常上升。

然而，臨床上對於使用這兩種藥物的安全性仍存有疑慮。針對高劑量維生素E（400～800IU）檢視15篇研究、共1317位NAFLD病患接受此治療，雖有助於改善脂肪肝炎，但也有許多研究顯示可能增加死亡風險，或易引起攝護腺癌與出血性中風等副作用，因此，仍待未來更多研究提供進一步臨床實證與可能機轉。

至於Pioglitazone則是使用很久的降血糖藥物，研究指出在低劑量的使用下，對於改善肝臟脂肪的堆積及發炎有所幫助，副作用則可能會讓體重增加、骨質流失，心臟衰竭病人使用要注意積水的問題，以及長期使用極少數病人可能會引起膀胱癌。

 

GLP-1藥物備受期待

治療NAFLD與NASH是個巨大且尚未被滿足的領域，目前有許多藥物進入臨床試驗第二期與第三期，最被期待成為下一個消脂保肝的良藥，就是GLP-1受體的促效作用藥物。目前適應症是用在糖尿病降血糖或是肥胖症，可經由大腦中樞來抑制食慾，除了藉由減重來改善脂肪肝，也有研究顯示可保護心血管、預防中風。最早在一項LEAN Study發現，使用這類減重藥物Liraglutide，每天在皮下施打1.8mg，雖然體重沒有減少非常多、只有5公斤左右，但可明顯改善NASH的發炎而預防進展為肝纖維化。

Semaglutide也是一種GLP-1藥物，更方便的是從每天施打改為每週施打，甚至在美國已經有口服劑型，除了在糖尿病與肥胖症治療已經看到亮眼的成果，使用高劑量藥物也看到病人NASH的程度有所改善。

臨床試驗藥物百花齊放

調整脂質與膽酸代謝的藥物也是研發的另一重點，比如火紅一時的脂肪性肝炎臨床試驗藥物Obeticholic Acid（奧貝膽酸），原核准使用於治療原發性膽汁性膽管炎，後來發現它可以明顯改善NASH，但由於副作用較大，易引發心血管疾病風險，因此臨床使用更需安全性考量與後續研究；而Farnesoid X receptors（FXR）活化劑、纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor）19與21（FGF19、FGF21）亦可調整脂質與膽酸代謝，改善NASH。

Elafibranor也是針對脂質代謝，是一種雙重過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor, PPARα/δ）的活化劑，可改善胰島素敏感性、血糖平衡和脂質代謝並減少發炎，進而改善NASH，然而副作用可能造成血清肌酸酐（creatinine）增加，也就是腎功能會受影響，讓這個藥物的發展腳步又慢下來。

還有甲狀腺激素在身體器官有各個不同功能，對人體的生長、代謝有顯著影響，目前也有開發選擇性甲狀腺激素受體-β（TRβ） 活化劑，在肝臟可幫助脂質及醣類代謝來改善NASH。

Cenicriviroc是一種調節免疫相關的藥物，經由抑制肝臟內免疫相關的庫弗氏細胞（Kupffer cell）等，減少肝臟發炎及纖維化的反應；另外在脂肪酸合成與代謝有一個關鍵的催化酵素ACC（Acetyl-CoA carboxylase），會使得肝細胞內脂肪大量屯積，針對這個酵素也研發出抑制此酵素的藥物，進而改善脂肪肝和NASH。

消脂保肝是一輩子的志業，無論藥物如何發展，飲食控制與規律運動仍舊是不變的關鍵，只要有恆心毅力加上想要更健康的動機，不靠藥物也可以成功消脂！