第57期
出刊日:2021-07-15
返回上一層急性骨髓性白血病 進入標靶新時代 存活率大增
血癌一直讓人聯想到絕症,就連台灣首富郭台銘的弟弟也不敵此病,不過,近年來已有多款標靶藥物問世,存活期和存活率都有明顯進展!
諮詢/侯信安(臺大醫院內科部血液科主治醫師、臺大醫學院內科臨床副教授)
撰稿/張雅雯
一名30多歲女性因牙齦腫脹出血就醫,牙醫師警覺不對勁,建議去大醫院進一步做血液檢查,結果確診急性骨髓性白血病!原本她以為沒救了,心情盪到谷底,不過醫師鼓勵她目前治療十分進步,不要放棄。
透過基因檢測發現她帶有FLT3突變,於是除標準化療外也同時接受標靶藥物,治療後癌細胞達到低於5%的完全緩解率,後來又接續使用二線標靶藥消除殘存的微量癌細胞,並進行骨髓幹細胞移植,迄今已經一年多沒有復發。
白血病就是俗稱的血癌,依據癌化血球成熟程度區分,具部分正常功能的細胞數量異常為慢性,不成熟的細胞快速大量增生為急性。再依照癌化發生在骨髓幹細胞還是淋巴幹細胞,總共可排列組合出4種類型:急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病。
急性骨髓性白血病 最常見的成人血癌
其中,急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是發生率最高的成人血癌,根據2018年台灣癌症登記統計,急性骨髓性白血病每百萬人口發生率約33人,比另外3類白血病都來得高。以年齡層來說,65歲以上長者為好發族群、約佔5成,40至65歲中壯年患者約佔3成,整體男性略多於女性。
由於骨髓的癌細胞會影響正常白血球、紅血球和血小板的數量和功能,這些不成熟的血球細胞會隨血液循環到全身,因此急性骨髓性白血病不同於一般癌症,沒有早期或晚期的分別,往往一診斷就是全身性的侵犯,若無法有效控制,病程可能在兩週或一個月內就快速惡化,出現嚴重併發症、甚至死亡。
這個凶險的血癌已知跟骨髓細胞的染色體變異或基因異常有關,但多數病患屬於找不出確切病因的原發性白血病。至於占少部分的續發性白血病,則可能與長時間接觸有機化學溶劑、暴露大量輻射、接受化學藥物或具有放射治療的病史有關。
►急性骨髓性白血病患者血液抹片在顯微鏡下所見的異常白血球。圖╱中華民國血液病學會提供
臉色蒼白疲倦、發燒、瘀青出血、骨頭疼痛要警覺
由於致病機轉不明,加上病程惡化快速,必須注意可能的警訊才能及早發現與治療。罹患急性骨髓性白血病後,由於負責製造血球的骨髓出現癌化病變,功能不全的壞血球會堆積於血液及骨髓中,導致以下問題:
*紅血球數量不足:影響攜氧能力,導致容易疲勞、四肢無力、頭暈、爬樓梯會喘等情形。
*正常白血球不足:導致免疫功能下降,容易引發不明原因發燒或難以控制的感染,病人可能頻繁就醫又控制不好。
*血小板不足:造成凝血功能降低,容易出血不止、皮膚出現不明瘀青,或是女生的月經量變得非常多或非常久。
*不正常血球數量異常:造成骨髓膨脹,骨頭疼痛。
若持續出現臉色蒼白疲倦、不明原因發燒、容易瘀青出血、骨頭疼痛症狀,應盡速至各大醫院內科或血液科進行檢查。
骨髓穿刺與切片才能確診
臨床上會先做血液常規檢查,若是血癌,會發現病人有異常的血球,且正常的血球數量不夠,不過要確診及詳實分類必須做骨髓穿刺跟切片檢查。
重要的是,要同步做基因突變檢測,這些結果與病人治療的預後及用藥有關。另外還會安排影像檢查,因為這些病人抵抗力較差,有些人會出現嚴重的感染,可透過影像檢查評估感染的部位和嚴重度及芽細胞有沒有浸潤到其他器官或組織裡。
圖╱中華民國血液病學會提供
發生率愈來愈高 有年輕化趨勢
中華民國血液病學會日前公布一項大型急性骨髓性白血病回溯研究結果,分析2001至2015年,我國「全民健保資料庫」、「國民健康署癌症登記報告」與「內政部死亡登記檔」3大資料庫,總計9949名新確診個案的數據。結果顯示我國急性骨髓性白血病發生率為每10萬人中有2.44人罹病,且15年間呈現明顯上升趨勢,新發個案數更從每年364人提升至755人;患者年齡中位數落在56.2歲,以50歲到59歲這個族群增加幅度最為顯著,出現年輕化的趨勢。
這項回溯研究進行時尚未有標靶藥物問世,這段時間能接受標準化療或進行骨髓幹細胞移植是重要預後關鍵。雖然對於年輕患者來說有不錯的治療效果,卻是一種高門檻的治療,因為治療強度高,往往也伴隨強烈副作用。當患者為年長者且共病較多時(如伴隨出血、敗血症、肺炎等嚴重併發症),往往無法承受化療或骨髓移植,僅能降低治療強度或針對併發症進行控制,故療效也較差。
研究發現,年齡與存活期具有高度相關,較年輕、少共病的患者,因身體狀況仍可承受標準化療,整體存活期可達10.2個月;但是年長或因為有共病而身體機能較差患者,由於無法接受標準化療,整體存活期僅剩4.1個月。
多種標靶藥物問世 提供專一治療
急性骨髓性白血病曾經長達40年無新藥問世,近年來陸續找出一些重要的基因標的,並針對這些特定因子研發出標靶藥物。2017年起,美國FDA陸續核准9種新穎、標靶、或抗體藥物上市,可針對不同亞型的病患提供更專一的治療,醫師也增加更多治療武器。
由於芽細胞有較多BCL-2表現,會幫助血癌細胞躲過細胞凋亡,導致不容易被殲滅,故使用BCL-2抑制劑能恢復癌細胞的凋亡進程,臨床上可應用於年紀較大急性骨髓性白血病病患的治療。
另外,約25~35%病患有FLT3基因突變,其中FLT3/ITD抗藥性高且容易復發,屬於不良預後的族群,目前已有FLT3抑制劑,可以明顯增進治療效果。另外,IDH1、IDH2也是重要的突變基因,臨床約10%病人帶有這類基因突變,製造出來的異常蛋白質會使得血球細胞的分化過程受阻礙,現在也有IDH抑制劑,可讓血球細胞分化成具健全功能的血球細胞。
若壞細胞表面有很高的CD33抗原表現,也有針對CD33的單株抗體,帶領化療藥物進入癌細胞中毒殺之。另外,針對骨髓化生不良症候群轉化及其他次發性的急性骨髓性白血病病患,現在也發展出更適合的CPX-351複合藥。
急性骨髓性白血病的癌細胞常在細胞訊息傳遞路徑發生基因突變或異常活化,Hedgehog 訊息途徑也扮演重要的角色,使用Hedgehog 訊息途徑抑制劑可以針對這個靶點,抑制這條細胞訊息傳遞路徑,達到血癌控制的目的。
血癌走向個人化精準醫療
這些標靶新藥讓急性骨髓性白血病的治療開啟新頁,國內醫界也訂定「台灣急性骨髓性白血病治療指引」,醫師可依照患者年齡、是否有共病(比如合併有糖尿病或高血壓、腎功能如何)、之前的病史、基因檢測結果等,為病人打造個人化治療。若是65歲以下年輕族群,身體機能佳、沒有太多複雜共病,治療會以傳統高強度化療為主,這類病人初期對於化療的反應很好,然而約有一半的病人可能會復發,隨著基因檢測的進步,可知復發與帶有FLT3基因變異有關,若檢測帶有此基因變異,接受化療時合併FLT3抑制劑使用,可明顯提升治療成效。
國內目前可合併化療的FLT3抑制劑為療德妥(Rydapt,學名Midostaurin),有健保給付。至於具有FLT3突變的復發性或難治性急性骨髓性白血病病人,可使用第二代FLT3抑制劑-適加坦(Xospata,學名Gilteritinib),但健保尚未給付。
高齡共病患新曙光 化療合併BCL-2抑制劑 突破治療瓶頸
標靶藥物對於65歲以上的高齡患者或是有嚴重共病者,更是治療的新曙光。之前的困境在於他們無法耐受高強度化療,只能嘗試低劑量的化療(cytarabine)或去甲基化藥物(hypomethylating agent),但多數長期成效不彰,研究發現:合併使用BCL-2抑制劑─―唯可來(Venclexta,學名venetoclax)治療,可阻遏特定的蛋白質增生,促進癌細胞凋亡、進而緩解疾病,特別對於高齡族群來說,是安全且有效的治療選擇。健保2021年7月1日起有條件納入給付。此外,目前已有新型去甲基化口服藥物,可維持疾病緩解成效及改善存活率,不過尚未在我國取得藥證。
化療合併標靶藥物 提升存活率
過去只有標準化療或骨髓幹細胞移植時,65歲以上族群平均存活僅約3~5個月,即使是65歲以下比較年輕的族群,5年存活率也不到一半;隨著多元新穎藥物出現,化療合併標靶藥物的精準治療,讓65歲以上族群存活期可延長至10~12個月,年輕族群的5年存活率可以提高到60~70%。
標靶藥物已被列入血癌治療指引,不過有些藥物在台灣尚未取得藥證或是健保尚未給付,對患者仍是一大負擔,盼健保早日納入給付。不過,化療仍是急性骨髓性白血病的重要標準治療,也是骨髓幹細胞移植外最有可能治癒的選項,建議患者在使用標靶藥物搶時間改善身體狀態後,針對高危險群,仍應接受骨髓幹細胞移植,把握治癒血癌的契機!
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