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第60期

出刊日:2022-04-15

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器官移植大突破! 全球首例豬腎、豬心移植人體實驗初步成功

近來醫界傳出令人振奮的好消息,2021年底,器官移植迎來了重大突破:豬心、豬腎被成功移植到人體,並且順利運作一段時間,這是醫學史上首次異種移植(Xenotransplantation)成功的案例,不僅象徵生物科技的大躍進,也希望未來能解決全球器官捐贈短缺的問題。

諮詢╱戴浩志(臺大醫院形體美容醫學研究中心主任、臺大醫學院外科助理教授)
撰稿╱林貞岑

在世界各地,每一天都有人因為等不到器官移植而去世。在美國,每天有240人因等不到腎臟去世;超過10人因等不到心臟而死亡。在台灣,據財團法人器官捐贈移植登錄中心統計,約有7千9百多人正在苦苦等待腎臟移植,等待心臟移植者也有2百多人。

如今異種移植的成功帶來新曙光,未來除了人們之間的器官捐贈外,動物的器官也可能幫助人類維持及延長性命。
 

美國成功移植豬腎、豬心於人體

最近兩項異種器官移植的實驗性案例分別是:美國馬里蘭大學醫學院(University of Maryland Medical School,UMMC)在2022年1月10日宣布,該院醫療團隊成功將基因改造豬的心臟,移植到一名57歲男子班奈特(David Bennett)身上,他因長期患有嚴重心律不整,又不符合人體心臟移植資格,因此願意接受此一試驗。移植後的豬心一度發揮了功能,但班奈特在移植兩個月後,於2022年3月8日過世。一位馬里蘭大學的醫師透露班奈特有感染狀況。

另一個實驗,則是美國紐約大學朗格尼醫學中心(NYU Langone Medical Center)進行的豬腎移植,由移植外科醫師蒙哥馬利(Dr. Robert Montgomery)將基因改造豬的腎臟,連接到一名以呼吸器維生的腦死患者的大腿血管,這位受試者患有腎功能不全,兩顆腎臟先前已被摘除,在醫師替這位病人拔除維生系統前,家屬同意進行豬腎移植實驗。

醫師將病人的大腿血管與豬腎連接後,發現豬腎能正常運作,受移植者製造出預期中的尿液量,且原本不正常的肌酸酐(creatinine)指數,在移植後也恢復正常,實驗結果令人振奮。在追蹤54小時後,結束這項實驗。

該篇研究論文刊登於2021年12月的《美國移植》期刊(American Journal of Transplantation,AJT)。

這個案例中,豬腎是放在腦死病人的體外,手術較為簡單且便於觀察,但從這次實驗成功的情形來看,相信之後實際將豬腎移植到人體內,也能有差不多的結果。
 

基因改造豬克服人體排斥問題

將動物的器官移植到人體,這種異種移植最大的挑戰是人體會排斥動物器官,而這兩個案例成功的關鍵,就在於量身打造的基因改造豬問世,解決了這個問題。

此次豬腎及豬心移植,均採用一家美國生物科技公司Revivicor生產的基因改造豬「GalSafe」,這是通過美國FDA核准,可供食用及做實驗的豬。根據外電報導,這種豬目前約有 100頭,以嚴格控制的條件飼養在美國的愛荷華州。

這家公司利用過去的複製羊(桃莉羊)技術以及基因編輯技術,改造了豬的 10個基因,讓「特製」的豬腎及豬心能被人體接受、減少排斥程度,且大小剛好,大大增加了實驗成功率,這是目前全世界最頂尖、最先進的生物科技技術。

從複製羊到基因改造豬 生物科技大躍進

異種移植中,豬是最常被使用的動物,主要是較無倫理道德上的考量,畢竟豬隻本來就供應民生所需,如今拿來救人也較不會有爭議,較不像使用狒狒、猴子等靈長類動物做實驗,會有動物保護的疑慮。

26年前,桃莉羊的複製技術讓世人見識到一個成體細胞如何變成一頭動物,這過程簡稱為核移植,從小豬長成大豬約莫需要半年到一年才能完成。桃莉羊的複製技術也是GalSafe這隻基因改造豬能成功製造出來的關鍵技術之一。

分析這次立大功的基因改造豬GalSafe,共有10個基因被改造:科學家敲毀(knocked out)3個豬隻身上會造成人體超急性排斥(hyperacute rejection)的基因,例如其中一個重要基因Gal基因,這是一種豬身上製造醣的酵素,會讓豬的細胞膜產生醣類,引起人類和狒狒的排斥反應,豬隻Gal基因敲毀後,可以減少排斥程度。

此外,並轉殖6個人類的基因至豬隻,這些基因可以減少人體的免疫排斥反應,讓豬隻的器官更容易被人體接受。另外還修飾改造了1個豬隻生長荷爾蒙基因,以避免豬腎、豬心或其他豬隻器官長得太大,無法放進人體體腔內。

10個基因的改造並非一次就能到位,過程相當困難、耗時及複雜。譬如一開始將豬的一群「體細胞」抽取出來,約莫有數百顆,在培養皿上做基因改造,像是敲毀Gal基因,然後再把基因敲毀成功的那顆體細胞挑出來,以桃莉羊的複製技術,讓一個成體細胞變成一頭豬。接下來是用這頭豬的成體細胞繼續進行其他基因改造或基因轉殖的程序,或利用配種策略,將這頭豬拿去配種,與其他基因改造或基因轉殖的豬隻交配,產生多基因改造豬。配種產下的豬隻身上會帶有已經被改造過的基因,然後再從這隻豬取出體細胞,繼續進行其他的基因改造。每次只能做一種基因改造,需重複上述流程多次,因此通常要花上十多年,才能完成一頭具有10個基因改造的豬,目前這類技術以美國發展最為成熟。

美國是全世界基因改造豬研究的翹楚,多年來傾國家之力發展生物科技技術,不但重金挖角英國的桃莉羊研究團隊,研發出複製豬的技術,後端並有強大的移植研究資源,例如匹茲堡醫學中心(University of Pittsburgh Medical Center;UPMC)裡面的移植中心(Starzl transplant institution,STI)就負責做後端測試。此外,全美約有4、5個靈長類動物中心,培育純種、沒有病原體的狒狒做實驗,透過縝密計畫以及政府支持、大量資金投入,終讓美國的生物科技發展開花結果,做出傲人成績。

台灣也有基因改造豬研究

相較於美國,台灣的發展又是如何? 

很多人不知道,台灣在20多年前就已經開始基因轉殖豬之研究。1997年,亞洲器官移植之父、臺大外科醫師李俊仁教授,不捨病患苦等不到器官捐贈移植,誓願做出可供移植人體的豬腎及豬心,他帶領子弟兵戴浩志醫師、李章銘醫師,農科院的動物科技研究所杜清富、楊天樹、莊景凱研究員,彰基醫院的王寶田主任,與其他成員包括成大醫院的曾堯麟醫師、林毅志醫師,以及高雄長庚醫院的林志哲醫師等人,是國內唯一的異種移植研究團隊。成員們全都曾赴國外學習相關技術,他們也曾經將基因改造豬腎移植到台灣彌猴身上,然而其異種排斥(xenorejection)仍然強烈。

雖然李俊仁教授已於2006年辭世,團隊成員克紹箕裘,持續研究鑽研。目前已經可以做到豬的基因轉殖與基因敲毀,包括:4∼5種基因敲毀(GGTA1 /CMAH/Double Ko)等抑制超級性排斥的基因,轉殖基因2種,如hDAF/HLA,可減緩細胞性排斥。下一步理論上需在與人類相近的靈長類動物,如狒狒上做實驗,但因台灣缺乏實驗動物狒狒,進展緩慢,這是需要克服的地方。鄰近的日本也跟台灣有相同困擾,因為至今全亞洲沒有靈長類動物中心(primate center),而基因改造豬器官不能跳過狒狒實驗就直接運用在人身上。

台灣的器官移植醫學具有國際水準,但在移植最前端的生物科技產業及技術上,缺乏資源挹注,也缺乏可供實驗的靈長類動物可做後續的測試,加上動物保護團體也對這方面的實驗有所意見,所以台灣異種移植的進展緩慢。

在美國成功做出基因改造豬且人體實驗成功後,未來能透過向美國生技公司購買基因改造豬的方式,來做人體移植,部份解決器官短缺的困境。

不過,由於異種排斥非常強烈與嚴重,此次美國雖然成功移植豬腎、豬心於人體,但是尚未解決所有異種排斥問題;期盼本土的異種移植研究可在現有生物科技技術上持續耕耘,克服器官排斥瓶頸,做出學術上的貢獻,進而造福需要器官移植的患者。
 
►台灣異種移植研究團隊,2003年10月拍攝於第7屆國際異種移植學會大會(International Xenotransplantation Association,IXA )會場,英國格拉斯哥(Glasgow)。左起動科所杜清富、臺大李俊仁、彰基醫院王寶田、臺大醫院戴浩志。( 戴浩志醫師/提供 )
 
 

心臟器官來源不足 人工心臟可替代


諮詢╱許榮彬(臺大醫院外科部心臟外科主任、臺大醫學院外科教授)
撰稿╱黃靜宜


儘管美國馬里蘭大學成功將豬心移植到病人身上,不過病人存活兩個月後仍然過世,詳細死因尚不清楚,可能與排斥及感染有關。


從學理來看,雖然基因改造豬已經將會造成人體排斥的主要幾個基因改造過,不過人體對異種生物的排斥不是只有超急性排斥,還有急性、亞急性、慢性排斥等,引發的機制皆不同,所以,要解決這麼多的排斥問題,讓異種生物的器官能長期存活在人體內,恐怕還有很遠的路要走。


也因此,與其期待基因改造豬的器官來拯救人類性命,至少在心臟領域已經不那麼熱衷了,因為俗稱「人工心臟」的植入性心室輔助器(HM III)是現階段可行的方式,且愈來愈進步。


對於已經末期心臟衰竭,需要做心臟移植才能續命的病人來說,若苦等不到心臟而病情又不斷惡化,或是年紀超過65歲不符合心臟移植資格者,人工心臟就可派上用場。


植入性心室輔助器最早從1980年代開始發展至今,早期很大一台,現在機器愈做愈小,約莫一個拳頭大。手術就是將機器埋進病人胸腔內,再拉一條線到體外接上電池。病人靠著這台機器,可以如常生活、工作,只是必須隨身帶著電池,按時充電。目前還無法將電池埋入體內遠距充電,這是還有待突破的地方,不過人工心臟沒有排斥的問題,只是病人也要長期服用抗凝血劑,要小心血栓、中風、機器失去作用等問題。


植入性心室輔助器過去費用逾600萬元,經過健保議價,費用已降到3、400萬元,健保審核嚴格,必須是評估預後很好的病人才會給付。此外,植入人工心臟的前提是病人右心室必須有功能,若左右心室功能都不好(心臟完全不會跳),就不適用。


人工心臟一直在進步,存活率也愈來愈好。目前心臟移植一年存活率約9成,2年∼3年約8成,10年約5成存活率,裝人工心臟一年存活率則約8成多,已接近心臟移植。假設有一天跟心臟移植一樣好,甚至可以取代心臟移植。因此,比起移植基因改造豬的心臟,發展人工心臟似乎更符合現況所需。


基因改造豬能問世且移植到人體上,是醫學史上一大突破,背後需有強大的生物科技技術及基礎研究能力支撐,對於免疫機制也要有深入研究,要有堅強的團隊、基礎醫學的人才支持,才有辦法做得到。以目前台灣的實力來看,如果要發展這部分,還需要更多努力。
 

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