個人化癌症疫苗 開啟癌症治療新頁！

癌症已進入精準治療時代，因為COVID-19疫情驗證了mRNA疫苗技術確實可行，也加速了治療性癌症疫苗的進展。全球醫藥界積極研發以mRNA技術製作的個人化癌症疫苗，在臨床試驗中已看到效果；台灣也急起直追，中研院甚至超前研發可治療癌症的「奈米疫苗」，癌症治療即將開啟新頁！

 

 

2023年諾貝爾生醫獎由長年投入研發mRNA疫苗的匈牙利裔美籍生技科學家卡里科（Katalin Kariko）及美國賓夕法尼亞大學教授魏斯曼（Drew Weissman）獲得殊榮，他們在mRNA疫苗的貢獻得以讓全球在短時間內開發出COVID-19的疫苗，拯救無數性命。

 

  不過mRNA的潛力不止於此，近期各大藥廠及生醫界積極投入以mRNA技術製作個人化的癌症疫苗，將可能在近年內為癌症免疫治療再立下新的里程碑。

 

 

2022年由莫德納藥廠公布的臨床試驗顯示，157位第三期或第四期的黑色素細胞癌的患者，一組使用免疫治療pembrolizumab（吉舒達），另一組則在免疫治療藥物外，再加上mRNA癌症疫苗，用藥一年後，使用mRNA癌症疫苗組別的復發與死亡風險比起另一組降低了44%。

 

  2023年5月，一篇發表在《自然》（Nature）期刊上的胰臟癌mRNA癌症疫苗研究更引起廣泛矚目，該研究共有16名胰臟癌病人在手術切除病灶後，接受9次量身訂做的胰臟癌mRNA疫苗注射，再加上單株抗體藥物癌自禦（atezolizumab）與複方化療藥物FOLFIRINOX。結果有一半的病人產生有效且持久的T細胞免疫反應，且在兩年的觀察期沒有看到胰臟癌復發，顯示胰臟癌mRNA疫苗發揮了效果。雖然這只是初步小型的研究，樣本數還不夠多，但已經顯現出mRNA癌症疫苗確實可行！

 

  究竟mRNA癌症疫苗是如何發揮作用的？與其他癌症疫苗又有何不同？

 

 

當病人罹患癌症時，醫師會透過手術、藥物、化療或放射線治療等清除腫瘤，療程結束後，病人仍需持續回診追蹤數年，隨時留意癌細胞是否有復發的跡象。

 

  目前的癌症治療中，化療藥物是正常細胞與癌細胞皆通殺，因此副作用很大；標靶藥物則可直接攻擊癌細胞的靶點，雖然能清除大部分的癌細胞，但只要有少量的癌細胞躲過攻擊，過一、兩年就可能逐漸演化出有抗藥性的癌細胞，癌症進而復發。

 

  一旦復發，癌細胞多半都已遠端轉移；相較於原發癌，轉移癌更為嚴重，這代表腫瘤細胞可能已遍布全身，屬於晚期了，即使最新的免疫療法帶來了一線生機，但價格昂貴，且有機會治癒的癌友只有少部分。

 

  所以，癌症的標準療程結束後，許多病人還是膽顫心驚，因為體內是否還有癌細胞殘存是未知的，病人與醫師只能持續追蹤，尚無有效方法可以阻斷體內殘存的癌細胞持續進展。

 

  但未來，可能透過癌症疫苗來預防癌症復發，在病人接受標準治療後給予癌症疫苗，讓人體的免疫系統可以隨時偵測和殲滅體內潛藏的癌細胞，避免走向復發一途。

 

 

癌症疫苗（註1）並非新的名詞，過去醫學界已嘗試研發各種治療性的癌症疫苗，其共通點是企圖活化人體免疫系統（主要是T細胞）去攻擊癌細胞，這與化學治療、標靶治療以藥物直接殺滅癌細胞的觀念完全相反，所以廣義來說，癌症疫苗也屬於免疫療法的概念。

 

 

  我們每個人都有T細胞，但這些T細胞如果沒有受過「訓練」，不認識癌細胞，就無法發揮「防禦殺敵」的功能，這也是許多癌症疫苗的目的，希望讓T細胞去認識特定的癌細胞，達到精準對付癌細胞的效果。

 

  這些癌症疫苗的概念都是用一個癌症「抗原」（癌細胞上可被免疫系統辨識的的蛋白質片段）去促進、活化病人自己的免疫系統，不管是增加體內可以專一對付癌細胞的T細胞數量或是增加T細胞的功能，有各種方法，從事癌症疫苗的科學家做了很多嘗試。

 

 

 

例如腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen, TAA）的癌症疫苗已發展多年，但該種疫苗使用的腫瘤抗原通常沒有發生突變，也就是我們的正常細胞上也有，只是在腫瘤上表現較多、正常細胞較少。由於人體免疫系統有一種「自我容忍（self-tolerance）」的能力，也就是對於自有的抗原是不能產生免疫反應的，否則就很容易造成自體免疫疾病了，因此以腫瘤相關抗原所研發出的癌症疫苗，能夠引發的T細胞免疫反應有限，對付癌細胞的效果並不好，還可能攻擊我們正常的細胞。

 

  例如美國食品藥物管理局於2010年核准一款樹突細胞攝護腺癌疫苗Provenge（sipuleucel-T），就是第一款TAA癌症疫苗，要價9萬3千美元，只能延長病人4.1個月的生命，效果並不好，已經罕有人用。

 

 

上述TAA癌症疫苗雖然效果不好，但已經奠定了癌症疫苗的基礎，後來又發現了腫瘤新抗原（neoantigen），讓科學家對癌症疫苗又重燃信心。

 

  腫瘤新抗原就是僅存在於腫瘤突變上的抗原。癌細胞都是經由許多基因突變累積後而造成的，這些基因的突變就可能在細胞內製造出胺基酸序列變異的蛋白質，這個「變異的蛋白質」就是腫瘤的「新抗原」。

 

  「新抗原」是癌細胞獨特的基因突變產物，與「腫瘤相關抗原」源自於自身細胞的正常蛋白大不相同；「新抗原」對免疫系統來講是從未碰過的，就像是外來病原體一般，所以免疫系統一旦辨識出它，就比較會去攻擊它。

 

  如果以腫瘤新抗原為標的，設計出疫苗打入人體，引發人體的免疫反應，就有機會殺死腫瘤。由於每個病人的腫瘤新抗原都不一樣，所以需要「量身訂做」，不能通用。

 

  而製作癌症疫苗的技術平台有很多，例如長胜肽疫苗（long peptide）、病毒載體疫苗等，mRNA技術是其中一種，也是目前最熱門的方式，已有不少臨床試驗進入第二期或第三期。除了上述發表於《自然》期刊的胰臟癌mRNA疫苗試驗外，還有黑色素細胞癌、大腸癌等等，對象都是中晚期的病人，且通常合併免疫療法，以強化療效。

 

  目前看來，以mRNA技術製作的癌症疫苗引發人體免疫的效果確實很強，而且製造上有速度快的優勢，最快可以在兩個月內就研發出個人化的疫苗，這是mRNA癌症疫苗被格外看重的原因。

 

 

mRNA腫瘤新抗原疫苗（neoantigens 或private tumor antigens）的製作流程大致是（可參照左圖）：癌症病人接受治療時，透過手術或其他方式取出身上的腫瘤，接著針對腫瘤進行次世代基因定序（next generation sequencing, NGS），分析出腫瘤細胞的基因突變位點。

 

  接著利用人工智慧（AI）運算，挑出數個到數十個能跟病人的人類白血球抗原（HLA）（註3）結合力較強的基因突變位點，利用遺傳工程將這些突變位點接合在一起（即多靶點），製作成mRNA疫苗，打回病人體內；當體內的巨噬細胞或樹突細胞吞進mRNA疫苗後，會製造含有突變位點的蛋白，並將之分解成許多蛋白片段，部分分解的蛋白片段會和人類白血球抗原結合，呈現在細胞表面。藉此，我們的T細胞受體就可辨識出這些有突變位點的蛋白片段，並且大量增生；未來這些T細胞碰到帶有同樣突變位點蛋白片段的癌細胞，就會展開猛烈攻擊。

 

  目前研發中的癌症疫苗主要是用來防範癌症復發，所以能否成功的關鍵點之一，就是選擇這些基因突變位點時有沒有選到轉移癌的突變基因，以及疫苗打入人體後是否能順利與病人的HLA結合呈現給T細胞，以引起較強的T細胞反應。

 

  樂觀來看，因為被挑出來做成疫苗的腫瘤基因突變位點可能會有數十個之多，具有「多靶點」的特性，即使腫瘤再度突變，也不太可能全部靶點都失效，還是可以發揮作用。

 

  製作癌症疫苗的過程中，能快速進行個人化基因定序的NGS也是關鍵的一環，沒有NGS技術就沒有癌症疫苗個人化的概念，因為無從找出突變的腫瘤抗原，就無法走到下一步。所以如今癌症疫苗能夠再次展露曙光，也可說是天時地利人和的結果。

 

 

 

癌症病人經過各種治療後，影像檢查已經看不到腫瘤，但醫師仍不敢保證治癒，原因就是不曉得是否還有癌細胞躲在體內。

 

  一般而言，經驗極豐富的醫師在電腦斷層（CT）影像上可以看出最小的腫瘤約0.3公分，而0.5~1公分的小腫瘤中估計就有1~10億顆癌細胞，因此，在腫瘤大到影像學檢查看得到之前，可能已有上千萬顆癌細胞潛藏在身體內，所以，只有靠自己的免疫細胞才能夠徹底消滅這些癌細胞。

 

  透過注射癌症新抗原疫苗，理想上，人體的免疫系統可被訓練出認識許多不同突變位點的T細胞（如下圖），這些T細胞就能化身「巡邏車」，每天不間斷地在身體裡循環監控，這些被訓練過、高專一性的T細胞還有自我複製的能力，有一部分會成為長壽的記憶型T細胞群，會存在身體的血液、骨髓及各個組織中，未來就可能揪出殘存在身體各個角落或準備作亂的腫瘤細胞。

 

  目前研究發現，原發癌的突變位點與轉移癌的突變位點是有部分的重疊，簡單來說，原發癌是親代、轉移癌是子代，轉移癌會繼承原發癌的突變，也同時會有新的突變。所以，針對原發癌製作的癌症新抗原疫苗，對轉移癌應該也可以發揮作用。

 

  整體而言，目前認為mRNA癌症新抗原疫苗有以下5項優勢： 

  1  病人體內可自行製造對付癌細胞的免疫藥物。 

  2  可對付轉移癌。可在影像學檢查發現腫瘤前，就由專一性免疫細胞在全身巡邏找到癌細胞。 

  3  屬於多靶點治療。T細胞可攻擊腫瘤多個靶點，可預防腫瘤突變逃脫，抑制抗藥性癌細胞產生。 

  4  副作用低。因T細胞具專一性，只會攻擊癌細胞，不會攻擊正常組織。

  5 具終身免疫效果。癌症疫苗產生的記憶型T細胞能長期存活，發揮持久抗癌的效果。

 

 

  隨著科學家不斷突破技術的瓶頸，癌症疫苗個人化已有了明確的藍圖，甚至在預後最差的胰臟癌都有亮眼的成績，可說是相當有潛力與前景，只待進行更多臨床試驗來驗證在不同癌症的療效。而在其他感染疾病方面，如目前仍無預防或治癒解方的登革熱、愛滋病等，也可能因mRNA疫苗有所進展，相當值得期待！

 

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癌症與T細胞的關係

  為什麼T細胞在癌症治療中扮演重要角色？可從這篇研究一窺端倪。2007年《癌症研究》（Cancer Research）期刊有一篇針對不同期別大腸癌病人的研究，這些病人都已經接受了適當治療，但是腫瘤周圍的殺手T細胞（CD8+T）細胞數量較多的病人，不管是零期或者腫瘤已轉移至淋巴結的第四期，預後都較好；相反的，數量較少的病人，不管是零期或第四期病人，未來復發的機率都比較高。

 

  這個研究告訴我們，T細胞在癌症治療中扮演重要角色，T細胞數量較少的人，即使是早期癌症，預後還是可能不佳。免疫療法（免疫檢查點抑制劑）就是要幫助病人提高T細胞的效果。怎麼提高呢？

 

 

  不像外來病毒入侵人體後，免疫系統會立刻啟動攻勢；癌細胞因為是人體自己的細胞基因突變的結果，雖然仍會釋放出特殊的蛋白質去刺激免疫系統，但刺激出來的T細胞卻對癌細胞沒有攻擊性（exhausted T cell），因為免疫系統在癌細胞發育的過程不斷被教育這是自體的細胞，不能攻擊它，癌細胞因此能躲過T細胞的攻擊而壯大。

 

  現階段的免疫療法藥物，主要是調節T細胞上面的CTLA-4與PD-1的煞車機制，將這兩個分子的煞車關掉，進而讓T細胞活化起來，去攻擊癌細胞。它不是增加T細胞的專一性，而是幫助T細胞活化起來，所以對腫瘤周圍T細胞較少的病人效果較差，而偏偏有8成的癌症病人都屬於T細胞較少，這也是為什麼免疫療法有效率目前只有兩成左右。

 

  而以mRNA技術為基礎的癌症新抗原疫苗可以幫助這群T細胞較少的病人，甚至是全部的癌症病人，產生對腫瘤專一的T細胞，解決免疫療法的瓶頸，因此備受矚目。