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第67期

出刊日：2024-01-15

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癌症精準醫療跨大步次世代基因定序（NGS）將納健保

癌症治療已進入精準醫療時代，要找出病人的腫瘤帶有哪些突變基因，以給予相對應的標靶藥物，得靠NGS快速檢測，才能減少病人盲目試藥的情況，提高存活率。NGS納入健保，有助病友力抗癌症！
 
諮詢╱施金元（臺大醫學院內科教授、臺大醫院內科部胸腔科主任）
撰稿╱黃筱珮
 
年過50的王小姐一向注重養生，生活規律、不菸不酒，5年前出現疲倦、喘促、呼吸困難等身體不適症狀，到醫院檢查竟是肺癌第四期，癌細胞已擴散且發生腦轉移，情況相當危急。為求精準抗癌，王小姐自費接受次世代基因定序（next generation sequencing, NGS）以找出腫瘤的突變基因，並投以有效的標靶藥物治療，加上局部手術切除病灶，王小姐突破第四期的命運，病情獲得控制，存活至今。
 
  像王小姐這樣的癌症病人不少，卻不是人人都負擔得起NGS昂貴的檢測費用。經過各界多年來爭取，NGS納入健保給付已達共識，可望於2024年第二季上路，對病友而言是一大福音，被視為精準醫療的重要里程碑。
 
NGS可一次檢測大量基因
 
精準醫療或個人化醫療已成為癌症治療趨勢，為了提高治療效益，許多癌症病人在接受標靶治療或免疫療法前，都必須先檢測腫瘤上的生物標記（biomarker）才能給予適合的療法，這些生物標記為癌細胞的基因突變表現，倘若採用傳統的單基因檢測，一個一個基因去驗，猶如大海撈針，緩不濟急，無法及時治療病人。
 
  自從全球在2003年合作完成人類基因體（human genome project）解碼後，基因定序技術也不斷進步，可進行高速、大量且精準定序的「次世代基因定序技術」（NGS）應運而生，能一次檢測多個基因，成為診斷的有利工具。
 
  可以說，NGS是進行精準醫療所需的關鍵技術，目前市場上已有數種技術平台可一次執行大量基因定序分析，也有針對特定癌症或遺傳疾病開發的基因檢測套組。然而NGS檢測的收費並不便宜，依照檢測基因數多寡，市場行情從五萬到數十萬元不等。目前健保傾向優先給付的有兩類，第一類是既有健保給付的標靶藥物基因位點，共15項；第二類是已取得食藥署藥證的標靶藥物基因位點，共9項。至於還在臨床試驗中的新藥基因位點，可能要自行負擔部分費用。
 
肺癌突變基因多  NGS為診療新利器
 
人類的基因體約有2萬多個基因，其中約有400個基因與癌症高度相關，當這些癌症基因產生先天或是後天突變，就可能導致癌症發生。所以NGS問世後成為診療癌症的利器，突變基因及標靶藥物愈多的癌症，愈需要使用。例如肺癌、乳癌、大腸直腸癌、卵巢癌和血液腫瘤等癌別，較常用到NGS檢測。
 
  以肺癌為例，肺癌已被發現許多「驅動突變基因（driver genes）」，尤其是常發生在不抽菸女性身上的肺腺癌，高達7～8成的腫瘤都存在驅動基因突變，這些突變基因主導腫瘤細胞的不正常分化與生長，如同失速列車的「司機」，帶著車上乘客（其它細胞）橫衝直撞，危害生命；如果阻斷突變基因的路徑，就能控制病情，這就是「標靶治療」的作用機轉。
 
  在肺腺癌中，最常見的驅動突變基因是「上皮細胞生長因子接受器（EGFR）」，台灣約有55%的肺腺癌病人帶有EGFR基因突變；後續又發現ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因，比例約占5%，兩者皆已研發出相對應的標靶藥物，並納入健保給付。
 
  其他已知的肺腺癌突變基因還有ROS1、MET，也有標靶藥物並納入健保給付；其後又陸續發現BRAF、HER2、RET、NTRK1~3、KRAS等，這些目前有標靶藥物但健保尚未給付。
 
  標靶藥物等於可以關掉驅動突變基因的開關，讓腫瘤不要再「亂長」，但是標靶藥物也有極限，無法把驅動突變基因的開關全部關掉，用了一段時間後，腫瘤仍可能找到其它出路伺機再起。此外，也有病人驗出同時有好幾個突變基因，需同時使用多種標靶藥物，抗癌相對更辛苦。
 
NGS可找腫瘤新突變 尋求治療機會
 
健保雖已給付第四期肺腺癌病人進行EGFR及ALK的單基因檢測，不過僅有半數左右的病人能因此找到突變基因，找不到的患者往往需要再自費檢測是否還有其他突變基因，以便使用相對應的藥物；單基因檢測只能一個個找，一次約要一萬多元，除了花費大，等待時間也漫長，心急程度可想而知。
 
  NGS儘管昂貴，但一次最多能夠檢測400多個癌症相關基因，效益遠比單基因檢測來得更高。雖然也可能找到暫時無藥可用的新突變基因點，不過也許有加入新藥臨床試驗的機會，多一線生機。
 
  如果病人腫瘤的NGS檢測結果確定找不到基因突變，代表不適合標靶治療，可更加果決地採用免疫療法或化學治療，減少猶豫時間，增加與癌細胞直球對決的勝率。
 
NGS報告可確認癌別診斷
 
以NGS進行腫瘤基因定序，除了節省病人試藥的時間，甚至可幫助診斷癌症類別。因為腫瘤的基因突變有其特殊的樣貌，也有其好發的癌別，有時可以從檢測結果得出正確的診斷。
 
  臨床上曾有不抽菸女性的肺部腫瘤經診斷為肺腺癌，但是做了很多次單一基因檢測都找不到突變基因，後來改用NGS檢測時，意外找出這位病人的腫瘤有某種肺腺癌沒有的突變基因，再一查，原來她罹患的是「惡性間皮瘤」，於是治療方針趕緊轉向。
 
  「惡性間皮瘤」由肋膜間皮細胞癌化生成，是可能從胸膜、腹膜、心包膜或睾丸鞘膜等部位間皮細胞長出的罕見癌症，其中，胸膜來源的惡性肋膜間皮瘤最為常見，也因為位置的關係容易與肺腺癌混淆，還好NGS檢測確認了這位病人並非罹患肺腺癌。
 
是否需自費檢測NGS？視病況及經濟條件而定
 
儘管NGS是基因檢測的一大利器，不過檢驗費用並不是小數目，健保基於財務考量可能是針對第四期的晚期患者給付，那麼癌症早期或中期的病人建議做NGS嗎？
 
  以肺癌為例，第一期病人多半開刀切除腫瘤即可，因此不太需要做NGS檢測，但是第二期以後的患者，如果經濟允許，可以考慮做NGS，有助於之後的治療選擇。
 
  尤其是第二、三期患者，臨床上發現腫瘤組織上的PD-L1表現量越高，免疫治療的有效率越高，但是有驅動基因突變的病人，如EGFR或ALK基因突變者，免疫治療的效果反而較差。因為NGS能夠鑑別病人的腫瘤是否具有突變基因，了解腫瘤的特性後，再來選擇做免疫治療，會更有效果。
 
  不過，NGS檢驗的速度雖快，但一般來說還是需要等待2～3周，如果病況較危急的患者，可以考慮抽血做液態切片NGS檢測，因為抽血即可做，機動性高，且結果約1周左右的時間即可出爐，但檢測費用跟一般切片相同。另外，NGS納入健保給付後，健保現有單基因檢測給付與NGS給付不太可能並行，單基因檢測的優點是等待時間短，報告約1周左右出爐，因此也有其優點，病人可與醫師好好討論，審視各項檢測方式的優缺點，找出最適合的作法。
 
NGS檢驗結果非百分百準確
 
要注意的是，任何檢查都不可能百分百準確，NGS也一樣。NGS的準確率與檢體採樣和檢測單位的品質管制（quality control, QC）存在極大關係。
 
  NGS檢測的作法一般是取下病理組織萃取DNA做基因定序，如果檢體品質不好，不管是採樣的量不夠或採樣的位置有偏差，就會影響檢驗結果，甚至可能驗不出來。例如肺癌確診的黃金準則是取下組織後送病理檢驗，如果還要做NGS檢測，取樣的檢體必須大一點，才能有足夠的量分給NGS檢測。臨床上也不乏病人得多次切片才成功的情況。
 
  可以把NGS想像成「在稻草堆裡找細針（腫瘤突變基因）」，細針的份量要夠多才容易找。此外，若是切下的病理組織裡面包含著太多正常細胞，則會稀釋掉腫瘤細胞的DNA，造成誤判，因此取樣的重要不言而喻。
 
  肺癌切片的方式主要根據腫瘤病灶位置，選擇適當的切片方式。例如有些腫瘤轉移至淋巴腺，摘下淋巴腺取樣即可；若在肺部靠中央支氣管的位置，多半使用支氣管鏡的方式切片；若腫瘤位置長在較靠肺部外側，則可能在電腦斷層或超音波定位導引下進行取樣。
 
  精準醫療能為不同個體「量身訂製」打造更好的治療策略，特別是在癌症治療方面，已證實NGS的介入及精準用藥，能大幅提高癌症病人的存活率，增加存活時間。若未來能加速建置本土癌症基因資料庫，更能作為癌症預防、診斷以及新藥開發的重要依據。
 
►NGS儀器可以一次執行大量的基因定序。
 

液態切片較不具侵入性 唯準確度仍須提升

醫學技術日新月異，除了使用切片、穿刺等侵入性方式取得檢體，也可以透過抽血，檢驗血液中是否有循環腫瘤DNA，此種方式又稱為「游離腫瘤DNA檢測」或「循環腫瘤DNA檢測」，更常用的說法是「液態切片」（liquid biopsy），是一種非侵入性的採樣方式。
  有時病人不願挨針做病理切片，就可能利用此法，不過，液態切片有其限制，因為腫瘤突變的DNA不一定會進入血液中，所以抽血有可能找不到，這跟腫瘤位置、大小及擴散與否有關。又如腦部腫瘤因為有「血腦屏障」，癌細胞多半進不到血液中，就測不到。所以整體來說，目前利用血液NGS能檢測到的基因突變大約只有7、8成，其效率還有待提升。
  再者，有些液態切片驗出突變基因，但並非腫瘤突變而是白血球細胞（白細胞）突變，這是隨著年齡增長老化或受傷等因素，白細胞發生基礎性突變的結果，所以專業人員在判讀檢測結果時需多留意，避免混淆；檢測單位的品質管理也有賴政府制定嚴謹標準加以把關。
 

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