第65期
出刊日:2023-07-15
返回上一層基因檢測 能精準預測疾病,趨吉避凶?(下)
隨著人類基因體解碼計畫的完工,我們對於基因與人類生理、遺傳、疾病的關係也有更深入的認識,基因檢測這項技術也隨著科學的進步,趨於平價以及普及,但是如何利用這項檢查來「趨吉避凶」,而不是過度憂慮呢?
撰稿/林姿伶(好心肝門診中心副院長及肝膽腸胃科主治醫師、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師)
上期談到目前應用廣泛的罹癌基因,此篇談新陳代謝、藥物代謝,以及部分疾病的相關基因。
遺傳性高血脂基因
LDLR
為LDL receptor的簡稱,是一種脂蛋白的接受體,在細胞表面辨認低密度脂蛋白,將它帶到細胞中處理,之後這個受體會被回收到細胞表面繼續作用。LDLR的突變會造成病人的高血脂症,以及增加心臟冠狀動脈血管疾病的機率。
ApoB
為Apolipoprotein B的簡稱,是低密度脂蛋白(LDL) 中的主要結構蛋白,作用在於運送,所以又稱為載脂蛋白。藉由與低密度脂蛋白受體的結合作用,將低密度脂蛋白送進細胞中處理。因此,若這個基因突變,將會造成脂肪吸收障礙、紅血球變形與運動失調,以及高血脂症的發生。目前已知15%的心臟病患者起因於LDLR或ApoB的基因異常。因此,這兩個遺傳性高血脂基因被視作心臟疾病發生的重要指標。
PCSK-9
這個基因的突變,也會造成顯性遺傳的高血脂症。這個基因突變使得低密度脂蛋白受體被不正常的代謝分解,而減少回收循環回到肝臟細胞表面的數量,因此造成血液中的低密度膽固醇無法被肝臟細胞及時處理,造成了顯性遺傳的高血脂症。
肥胖基因
FTO
跟肥胖有關的基因非常多而且複雜,目前也是非常熱門的研究領域。其中FTO基因的全名是「脂肪和肥胖相關基因(Fat mass and obesity-associated gene)」,在人類基因組中位於第16號染色體。FTO跟身體質量指數(BMI)、體脂率、腰圍、臀圍、能量攝入有關,目前已知這個基因產出2-oxoglutarate(2-OG)and Fe(II)-dependent AlkB family dioxygenase(這是一種酵素),在脂肪組織、骨骼肌、以及下視丘中掌管能量平衡的中樞裡有高量表現,因此被認為跟肥胖相關。
尿酸代謝
ABCG2
最近流行的「痛風餐」,指的就是含有高普林的豪華海鮮大餐,戲稱民眾食用後會「痛風指數」爆表。「痛風」指的是因為血液中尿酸濃度高而引起的關節炎,典型的表現是在大吃大喝後,腳的大拇趾會嚴重發炎以及疼痛。而尿酸是普林代謝後的產物,所以邏輯上是:享用痛風餐→普林攝取過量→血液中尿酸濃度升高→痛風發作。
然而臨床上的邏輯,則是高尿酸血症造成關節的尿酸結晶,而使得關節發炎腫脹。
ABCG2基因是以台灣族群為研究背景、第一個闡明ABCG2導致痛風的機制。透過大數據分析與資料庫的資料交叉比對,發現高尿酸血症、痛風與人體中排泄過多尿酸鹽的ABCG2基因最顯著相關。ABCG2基因中的位點變異會導致高尿酸血症,也是間接引發痛風的主要基因。
藥物代謝以及藥物過敏基因
CYP2C19
肝臟酵素CYP2C19負責代謝以及處理很多種類的藥物,是非常熱門的研究話題。一個很出名的例子就是抗凝血劑與胃藥併用的論戰。抗凝血劑clopidogrel(商品名Plavix,中文名保栓通)與胃藥omeprazol(商品名Losec,中文名樂酸克、歐克胃)的併用,使得抗凝血劑clopidogrel的效用降低,增加了病人心血管疾病的風險。
抗凝血劑clopidogrel需要經過肝臟酵素CYP2C19的代謝,才能具有抗凝血效果,而肝臟酵素CYP2C19清除氫離子幫浦阻斷劑PPI(proton pump inhibitor,胃藥omeprazol屬於PPI中的其中一種)、PPI也會回頭來抑制肝臟酵素CYP2C19。
邏輯是這樣的:抗凝血劑clopidogrel減少了病人心臟冠狀動脈阻塞的風險→可是因為治療期,病人容易胃腸道出血或已知胃腸道出血風險增加,醫師必須使用高效藥物PPI來治療跟預防病人的胃腸道出血→發現病人心血管風險好像反而增加了→提出警訊。
其實,不同的PPI跟肝臟酵素CYP2C19的代謝反應也不同,病人自己的肝臟酵素CYP2C19活性也不一樣,因此這就形成了非常複雜的難題。目前的一種解決方法是檢測病人的CYP2C19(又叫做clopidogrel藥物有效性基因),如果發現病人肝臟酵素CYP2C19活性較低,那麼抗凝血劑clopidogrel的效用可能會降低,由此來建議醫療人員考慮換用其他種抗凝血劑或調整劑量。
TPMT
這個酵素的活性會影響使用硫嘌呤類藥物時,不同患者對這類藥物的敏感性和毒性反應。硫嘌呤類藥物常用於癌症的化療及免疫療法,而TPMT基因的缺陷會讓人體沒辦法代謝這類藥物,而未代謝的藥物會因此在體內大量累積,引起嚴重且可能會致命的骨髓抑制。因此在治療前執行這項基因檢測,可以提醒醫療人員注意,並考慮換用其他治療藥物。
HLA-B*58:01
用來預測病人是否可能因為降尿酸藥物Allopurinol產生嚴重的過敏反應。
HLA-B*58:01是位於第6對染色體上的人類白血球抗原基因,在台灣,大概有15~20%的人口帶有HLA-B*58:01這個基因。降尿酸藥物Allopurinol的使用,可能引起嚴重的皮膚不良反應,其中包括罕見但可能致死的史蒂芬強生症候群(Stevens-Johnson Syndrome, SJS)或毒性表皮壞死溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)。研究顯示帶有HLA-B*58:01基因的人,與這幾種嚴重不良反應有高度的相關性,因此建議初次用藥前應檢查病人是否屬於這類的族群,健保有給付。而如果已經正在使用降尿酸藥物Allopurinol,沒有產生這些副作用,那麼即使檢測出病人帶有HLA-B*58:01,也不需要換藥。
HLA-B*15:02亦為類似情形,可以用來預測病人是否可能因為抗癲癇藥物Carbamazepine產生嚴重的皮膚不良反應。
酒精代謝酵素
ALDH2
酒精不耐症(Alcohol Intoler-ance)是一種先天的基因缺陷,使得人體缺乏乙醛去氫酶(Aldehyde Dehydrogenase, ALDH2),因此無法正常代謝酒精轉化成的乙醛。具體的表現是一喝酒就臉紅。
因為乙醛已經被世界衛生組織列為一級致癌物,因此如果ALDH2基因缺損、無法代謝乙醛,長期累積於人體,將會提高癌症的發生率。目前已知會因為ALDH2基因缺陷且沒有控制飲酒而提高風險的疾病包括:頭頸癌、食道癌、口咽癌、胃癌、大腸癌、心臟病。若同時有B肝帶原與酗酒習慣,則將會提高肝癌的發生率。
乙型(β型)地中海貧血
HBB
β型地中海貧血的基因變化發生在第11對染色體上的HBB基因。大部份的HBB基因變化不是因為大段基因的缺失,而是由單一或少數幾個核苷酸的突變所引起。華人常見的突變型有4種。由於β血紅素蛋白鏈在胎兒時期所佔的比率不大,因此即使是罹患重型β型地中海貧血的胎兒,在出生時也和一般正常小孩相似,而通常在出生後3到6個月大時,才開始出現貧血的症狀以及成長遲緩。之後只有依靠長期輸血來維持生命,或接受異體造血幹細胞移植治療。
遺傳性腦部小動脈血管病變
NOTCH3
此基因上的R544C突變是台灣人特有的腦中風突變基因,位於第19對染色體上的NOTCH3基因變異,可能造成顯性遺傳的腦動脈血管病變,合併腦梗塞及腦白質病變。台灣約有1%的人口帶有這個突變基因,腦中風的機率為一般人的11倍。
僵直性脊椎炎
HLA-B27
約90~95%的僵直性脊椎炎病人具有HLA-B27基因(HLA-B27抗原陽性)。HLA-B27是一種與免疫反應有關的組織抗原,而僵直性脊椎炎是一種自體免疫疾病,主要侵犯關節及關節附近的組織,特別是脊椎。HLA-B27的檢查可以協助臨床醫師對疾病下診斷。
吉伯特氏症候群(Gilbert syndrome)
UGT1A1*28
近年來健檢風氣盛行,很多健檢結果血中膽紅素過高的病人會接受進一步肝膽相關檢查,而其中多半並沒有發現肝膽功能的確有異常。膽紅素的代謝很複雜,其中「最容易」被診斷的除了阻塞性黃疸、溶血性黃疸,就要算是吉伯特氏症候群。
UGT1A1基因啟動子特定區段上會有TA重複(一種常見的鹼基重複現象),通常是5至8個TA重複,而6個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*1;7個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*28。一般多數人是帶有6/6 (*1/*1) 的TA重複,少數人帶有6/7(*1/*28) 或7/7 (*28/*28)的TA重複。
吉伯特氏症候群為(*28/*28)同型合子,會有膽紅素運送跟葡萄糖化的異常,在身體面臨壓力的時候可能造成血中膽紅素濃度的升高,可是因為非常輕微跟良性,不需要進一步處置。
不過,因為UGT1A1跟藥物代謝有關,目前越來越多關於UGT1A1的研究,其中運用在癌症治療藥物 irinotecan(抗癌妥)上,因為TA重複的數量越多、UGT1A1蛋白質表現量會越低,進而出現 irinotecan的毒性副作用,像是腹瀉或骨髓造血抑制,因此在開始 irinotecan治療前,可以檢查病人UGT1A1的基因型。
結語
「王侯將相,寧有種乎?」雖然出生時就已決定基因,但仍無法預測日後的突變與疾病。在真正「基因修改」的治療普及化之前,了解自己目前的基因狀態,可以建立更健康的生活態度,掌握自己的身體健康。趨吉避凶可,杞人憂天就大可不必了。
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