基因檢測 能精準預測疾病，趨吉避凶？（下）

隨著人類基因體解碼計畫的完工，我們對於基因與人類生理、遺傳、疾病的關係也有更深入的認識，基因檢測這項技術也隨著科學的進步，趨於平價以及普及，但是如何利用這項檢查來「趨吉避凶」，而不是過度憂慮呢？

 

撰稿／林姿伶（好心肝門診中心副院長及肝膽腸胃科主治醫師、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）

 

上期談到目前應用廣泛的罹癌基因，此篇談新陳代謝、藥物代謝，以及部分疾病的相關基因。

 

 

為LDL receptor的簡稱，是一種脂蛋白的接受體，在細胞表面辨認低密度脂蛋白，將它帶到細胞中處理，之後這個受體會被回收到細胞表面繼續作用。LDLR的突變會造成病人的高血脂症，以及增加心臟冠狀動脈血管疾病的機率。

 

為Apolipoprotein B的簡稱，是低密度脂蛋白（LDL） 中的主要結構蛋白，作用在於運送，所以又稱為載脂蛋白。藉由與低密度脂蛋白受體的結合作用，將低密度脂蛋白送進細胞中處理。因此，若這個基因突變，將會造成脂肪吸收障礙、紅血球變形與運動失調，以及高血脂症的發生。目前已知15%的心臟病患者起因於LDLR或ApoB的基因異常。因此，這兩個遺傳性高血脂基因被視作心臟疾病發生的重要指標。

 

這個基因的突變，也會造成顯性遺傳的高血脂症。這個基因突變使得低密度脂蛋白受體被不正常的代謝分解，而減少回收循環回到肝臟細胞表面的數量，因此造成血液中的低密度膽固醇無法被肝臟細胞及時處理，造成了顯性遺傳的高血脂症。

 

 

跟肥胖有關的基因非常多而且複雜，目前也是非常熱門的研究領域。其中FTO基因的全名是「脂肪和肥胖相關基因（Fat mass and obesity-associated gene）」，在人類基因組中位於第16號染色體。FTO跟身體質量指數（BMI）、體脂率、腰圍、臀圍、能量攝入有關，目前已知這個基因產出2-oxoglutarate（2-OG）and Fe(II)-dependent AlkB family dioxygenase（這是一種酵素），在脂肪組織、骨骼肌、以及下視丘中掌管能量平衡的中樞裡有高量表現，因此被認為跟肥胖相關。

 

 

最近流行的「痛風餐」，指的就是含有高普林的豪華海鮮大餐，戲稱民眾食用後會「痛風指數」爆表。「痛風」指的是因為血液中尿酸濃度高而引起的關節炎，典型的表現是在大吃大喝後，腳的大拇趾會嚴重發炎以及疼痛。而尿酸是普林代謝後的產物，所以邏輯上是：享用痛風餐→普林攝取過量→血液中尿酸濃度升高→痛風發作。

 

然而臨床上的邏輯，則是高尿酸血症造成關節的尿酸結晶，而使得關節發炎腫脹。

 

ABCG2基因是以台灣族群為研究背景、第一個闡明ABCG2導致痛風的機制。透過大數據分析與資料庫的資料交叉比對，發現高尿酸血症、痛風與人體中排泄過多尿酸鹽的ABCG2基因最顯著相關。ABCG2基因中的位點變異會導致高尿酸血症，也是間接引發痛風的主要基因。

 

 

肝臟酵素CYP2C19負責代謝以及處理很多種類的藥物，是非常熱門的研究話題。一個很出名的例子就是抗凝血劑與胃藥併用的論戰。抗凝血劑clopidogrel（商品名Plavix，中文名保栓通）與胃藥omeprazol（商品名Losec，中文名樂酸克、歐克胃）的併用，使得抗凝血劑clopidogrel的效用降低，增加了病人心血管疾病的風險。

 

抗凝血劑clopidogrel需要經過肝臟酵素CYP2C19的代謝，才能具有抗凝血效果，而肝臟酵素CYP2C19清除氫離子幫浦阻斷劑PPI（proton pump inhibitor，胃藥omeprazol屬於PPI中的其中一種）、PPI也會回頭來抑制肝臟酵素CYP2C19。

 

邏輯是這樣的：抗凝血劑clopidogrel減少了病人心臟冠狀動脈阻塞的風險→可是因為治療期，病人容易胃腸道出血或已知胃腸道出血風險增加，醫師必須使用高效藥物PPI來治療跟預防病人的胃腸道出血→發現病人心血管風險好像反而增加了→提出警訊。

 

其實，不同的PPI跟肝臟酵素CYP2C19的代謝反應也不同，病人自己的肝臟酵素CYP2C19活性也不一樣，因此這就形成了非常複雜的難題。目前的一種解決方法是檢測病人的CYP2C19（又叫做clopidogrel藥物有效性基因），如果發現病人肝臟酵素CYP2C19活性較低，那麼抗凝血劑clopidogrel的效用可能會降低，由此來建議醫療人員考慮換用其他種抗凝血劑或調整劑量。

 

這個酵素的活性會影響使用硫嘌呤類藥物時，不同患者對這類藥物的敏感性和毒性反應。硫嘌呤類藥物常用於癌症的化療及免疫療法，而TPMT基因的缺陷會讓人體沒辦法代謝這類藥物，而未代謝的藥物會因此在體內大量累積，引起嚴重且可能會致命的骨髓抑制。因此在治療前執行這項基因檢測，可以提醒醫療人員注意，並考慮換用其他治療藥物。

 

用來預測病人是否可能因為降尿酸藥物Allopurinol產生嚴重的過敏反應。

 

HLA-B*58:01是位於第6對染色體上的人類白血球抗原基因，在台灣，大概有15～20%的人口帶有HLA-B*58:01這個基因。降尿酸藥物Allopurinol的使用，可能引起嚴重的皮膚不良反應，其中包括罕見但可能致死的史蒂芬強生症候群（Stevens-Johnson Syndrome, SJS）或毒性表皮壞死溶解症（Toxic Epidermal Necrolysis, TEN）。研究顯示帶有HLA-B*58:01基因的人，與這幾種嚴重不良反應有高度的相關性，因此建議初次用藥前應檢查病人是否屬於這類的族群，健保有給付。而如果已經正在使用降尿酸藥物Allopurinol，沒有產生這些副作用，那麼即使檢測出病人帶有HLA-B*58:01，也不需要換藥。

 

HLA-B*15:02亦為類似情形，可以用來預測病人是否可能因為抗癲癇藥物Carbamazepine產生嚴重的皮膚不良反應。

 

 

酒精不耐症（Alcohol Intoler-ance）是一種先天的基因缺陷，使得人體缺乏乙醛去氫酶（Aldehyde Dehydrogenase, ALDH2），因此無法正常代謝酒精轉化成的乙醛。具體的表現是一喝酒就臉紅。

 

因為乙醛已經被世界衛生組織列為一級致癌物，因此如果ALDH2基因缺損、無法代謝乙醛，長期累積於人體，將會提高癌症的發生率。目前已知會因為ALDH2基因缺陷且沒有控制飲酒而提高風險的疾病包括：頭頸癌、食道癌、口咽癌、胃癌、大腸癌、心臟病。若同時有B肝帶原與酗酒習慣，則將會提高肝癌的發生率。

 

 

β型地中海貧血的基因變化發生在第11對染色體上的HBB基因。大部份的HBB基因變化不是因為大段基因的缺失，而是由單一或少數幾個核苷酸的突變所引起。華人常見的突變型有4種。由於β血紅素蛋白鏈在胎兒時期所佔的比率不大，因此即使是罹患重型β型地中海貧血的胎兒，在出生時也和一般正常小孩相似，而通常在出生後3到6個月大時，才開始出現貧血的症狀以及成長遲緩。之後只有依靠長期輸血來維持生命，或接受異體造血幹細胞移植治療。

 

 

此基因上的R544C突變是台灣人特有的腦中風突變基因，位於第19對染色體上的NOTCH3基因變異，可能造成顯性遺傳的腦動脈血管病變，合併腦梗塞及腦白質病變。台灣約有1%的人口帶有這個突變基因，腦中風的機率為一般人的11倍。

 

 

約90～95%的僵直性脊椎炎病人具有HLA-B27基因（HLA-B27抗原陽性）。HLA-B27是一種與免疫反應有關的組織抗原，而僵直性脊椎炎是一種自體免疫疾病，主要侵犯關節及關節附近的組織，特別是脊椎。HLA-B27的檢查可以協助臨床醫師對疾病下診斷。

 

 

近年來健檢風氣盛行，很多健檢結果血中膽紅素過高的病人會接受進一步肝膽相關檢查，而其中多半並沒有發現肝膽功能的確有異常。膽紅素的代謝很複雜，其中「最容易」被診斷的除了阻塞性黃疸、溶血性黃疸，就要算是吉伯特氏症候群。

 

UGT1A1基因啟動子特定區段上會有TA重複（一種常見的鹼基重複現象），通常是5至8個TA重複，而6個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*1；7個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*28。一般多數人是帶有6/6 (*1/*1) 的TA重複，少數人帶有6/7(*1/*28) 或7/7 (*28/*28)的TA重複。

 

吉伯特氏症候群為(*28/*28)同型合子，會有膽紅素運送跟葡萄糖化的異常，在身體面臨壓力的時候可能造成血中膽紅素濃度的升高，可是因為非常輕微跟良性，不需要進一步處置。

 

不過，因為UGT1A1跟藥物代謝有關，目前越來越多關於UGT1A1的研究，其中運用在癌症治療藥物 irinotecan（抗癌妥）上，因為TA重複的數量越多、UGT1A1蛋白質表現量會越低，進而出現 irinotecan的毒性副作用，像是腹瀉或骨髓造血抑制，因此在開始 irinotecan治療前，可以檢查病人UGT1A1的基因型。

 

 

「王侯將相，寧有種乎？」雖然出生時就已決定基因，但仍無法預測日後的突變與疾病。在真正「基因修改」的治療普及化之前，了解自己目前的基因狀態，可以建立更健康的生活態度，掌握自己的身體健康。趨吉避凶可，杞人憂天就大可不必了。