力抗失智海嘯！ 阿茲海默症診斷及治療的新進展

隨著2025年超高齡社會即將來臨，許多人擔心失智人口也將迎來海嘯般成長。國外已有針對阿茲海默症的病因――乙型類澱粉蛋白的單株抗體新藥接連問世，加上診斷工具日益精確，開啟了阿茲海默症的治療新頁。

諮詢／楊智超（臺大醫院神經部兼任主治醫師、好心肝門診中心神經內科特聘主治醫師）
撰稿／李宜芸

長期以來缺乏有效治療藥物的阿茲海默症（Alzheimer's disease, AD），近兩年有了診斷與治療的新進展。今（2024）年6月國外期刊更新了阿茲海默症的診斷與分期的標準；在治療方面，2023年藥廠推出針對病因治療的藥物lecanemab（前一代為aducanumab，已下市），今年7月也有一款藥物donanemab獲得美國食品藥物管理局（FDA）許可證，是阿茲海默症治療上的一大進展。

最常見的失智症 大腦有異常斑塊與纖維堆積

阿茲海默症為一種大腦疾病，是最常見的失智症類型，佔了退化性失智症的6成以上。阿茲海默症疾病會侵犯大腦主管學習與記憶的海馬迴，病人的記憶力和思考能力因而慢慢喪失，最終導致病人認知功能嚴重退化，失去生活的基本能力。

阿茲海默症是以愛羅斯·阿茲海默（Alois Alzheimer）醫師的名字命名，在1906年，阿茲海默醫師注意到一位死於精神疾病的女性，她的症狀包括記憶力衰退、語言問題和不可預測的行為。在她去世後，阿茲海默醫師檢查了她的大腦，發現了很多異常的斑塊（其組成為乙型類澱粉蛋白）和神經細胞內纏結的纖維束（現稱為tau蛋白纏結），由於他描述了此症重要的病理變化並間接開啟了之後研究的方向，後人便將此疾病命名為阿茲海默症。

這個疾病會逐漸進展，在大腦內先是細胞外出現乙型類澱粉蛋白的堆積，接著引發一連串的細胞反應，導致tau蛋白在細胞內開始堆積。當累積10～20年後，阿茲海默症的症狀才會慢慢出現。有時候若因為其他因素如大腦損傷或血管疾病等因素，可能會導致症狀提早發生；又或者因為個人腦中與認知功能相關的儲備細胞較足夠，則可以延後認知症狀的出現。

國內診斷阿茲海默症多倚賴症狀

多年來，阿茲海默症的診斷多倚賴症狀，當一位有失智現象的病人來到診間，醫師通常會使用排除法診斷是否為阿茲海默症：
◉詢問病史：評估病人整體健康、疾病史、藥物、飲食的情況，執行日常活動的能力，以及了解是否有性格的改變。
◉進行心智功能測驗：測試記憶力、問題解決能力、注意力、算數和語言能力。
◉確認有無其他疾病：抽血檢驗是否有感染、電解質不平衡、肝腎功能異常、缺乏營養素等；確認病人是否有憂鬱或其他身心狀況。

然而這些方法難免有誤判的情形，因為阿茲海默症常見的臨床症狀也可能是由其他疾病（例如別種類型的失智症或合併其他疾病，如腦中風）引起，而同樣是阿茲海默症也可能有不同的臨床表現，譬如有些人表現出情緒失控、有些人則是記憶不好或語言能力喪失，因此僅憑臨床表現並不能確實診斷阿茲海默症。

此外，目前還有以下兩種檢查可幫助診斷：
◉透過脊椎穿刺採集腦脊髓液或抽血：抽取病人的脊髓液或血液，偵測是否有阿茲海默症的生物標記，例如乙型類澱粉蛋白的Aβ42與tau蛋白的p-tau217、p-tau181、p-tau231。

◉進行腦部影像檢查：例如以磁振造影（MRI）檢視病人是否有海馬迴或皮質層的萎縮，或施打特殊顯影劑後，使用正子攝影（PET）檢查病人大腦是否有類澱粉蛋白或tau蛋白的堆積等，來確定是否為阿茲海默症。
只是實務上，因為正子攝影的費用很高（約7萬元），而且腦脊髓液或是血清檢查生物標記的費用也不低，所以國內目前僅有少數的病人或是參加臨床試驗的病人可以使用這些檢查並得到比較確定的診斷。

►近年國外藥廠陸續推出針對乙型類澱粉蛋白的新藥。

國外更新阿茲海默症診斷標準 朝更精準邁進

國外對於阿茲海默症則持續發展更精準的診斷工具。2024年6月《阿茲海默暨失智症》（Alzheimer's & Dementia）期刊公布了阿茲海默症的診斷與分期標準更新版，與過去相較，更注重阿茲海默症的生物特徵，以提高診斷的準確性，讓阿茲海默症治療更個人化。更新版的重點如下：

1阿茲海默症應從生物學上的特徵來診斷，而不是基於臨床的症狀。也就是說，醫師需在病人大腦的影像學檢查中，看到乙型類澱粉蛋白在細胞外形成的斑塊（senile plaque），與tau蛋白在細胞內形成纖維糾結（neurofibrillary tangle），或者檢查腦脊髓液與血清中特定的標記如Aβ42，才能診斷為阿茲海默症。由於抽取腦脊髓液的檢查需要住院，目前有許多公司在發展抽血檢驗取代脊髓液檢查。

2此疾病是連續演變的，在病人尚無症狀時就已出現相關的大腦變化，經過了10～20年最終導致臨床症狀的出現。目前已有針對阿茲海默症基本病理所研發的藥物，因此醫師及研究者對於阿茲海默症的診斷及分期需要有更一致的認識，新的分期也可準確描述病人目前疾病進展的程度。更新版的分期請見上表。

為何要調整診斷標準，與近幾年阿茲海默症新藥的上市與發展有關。這些新藥是針對特定的蛋白作用，以清除類澱粉的沉積，若未能精準診斷，即使施打了藥物也沒有用。

事實上，國內確實有許多阿茲海默症病人沒有經過明確診斷，通常只要排除其他疾病造成失智，且臨床失智症嚴重度評估表（clinical dementia rating, CDR）及簡易心智量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）達到開藥標準，醫師就可以開立阿茲海默症的藥物。不過，隨著國際上對於阿茲海默症的診斷朝向更精準的趨勢，與更多針對病因的藥物被開發出來，未來將有所轉變。

目前常用藥物僅能改善症狀

阿茲海默症目前常用的藥物分成兩類，一是膽鹼酶抑制劑，如愛憶欣（商品名Aricept，學名donepezil）、憶思能（商品名Exelon，學名rivastigmine）等，主要是抑制大腦的膽鹼酶、增加乙醯膽鹼的含量，補充阿茲海默症病人缺乏的神經傳導物質；二是非競爭性NMDA接受體阻斷劑，如滅擾（商品名Manotin，學名memantine），可以改善、減緩阿茲海默的症狀。

而臨床醫師可定期以簡易心智量表評估病人的認知功能是否無明顯退步，健保才能繼續給付用藥。

這類藥物並非針對病因治療，無法治癒失智症，療效也不見得明顯，不過由於過去二十年來阿茲海默症也沒有其他藥物可使用，因此有些病人即使不符健保條件，家屬也會自費用藥。

美國核准新藥可消除乙型類澱粉蛋白

而近兩年美國FDA陸續核准的新藥lecanemab及donanemab，是針對阿茲海默症病因的源頭：乙型類澱粉蛋白的堆積。這兩種藥都是單株抗體，需透過靜脈注射給藥，單株抗體可與腦中的乙型類澱粉蛋白結合，之後由身體的免疫機制清除。此兩款藥物國內正計畫引進，但藥費也十分高昂，健保是否願意給付仍未確定。

藥物臨床試驗收治的對象都是以症狀尚不嚴重的病人為主。最新核准的donanemab是目前減緩認知能力下降方面效果最好的藥物，藥廠資料顯示，病人注射donanemab後，執行日常生活的能力下降幅度可減緩40%。對於處於阿茲海默症早期階段的人，藥物可減緩60%的認知衰退。

另外，接受donanemab治療一段時間，在影像學檢查看到乙型類澱粉蛋白清除後，就可以停藥。資料顯示，使用藥物18個月後，將近70%的人腦部掃描中不再顯示出類澱粉蛋白跡象，不過停藥後有可能再次堆積，是否需要繼續接受藥物治療，或者部分人在研究期間無法清除類澱粉蛋白，是否需要不同的治療周期或劑量，目前都還需要持續觀察。

不過要強調的是，這些藥是延緩病情惡化，病人與家屬不能期待藥物能治癒病人，甚至會好轉回復過去的生活能力。

此外需要留意的是，針對類澱粉蛋白的藥物lecanemab與donanemab，可能出現腦腫脹、腦出血的副作用，也有零星死亡的案例，因此使用這類藥物的病人需要定期進行MRI的檢查與監測。

如何掌握診斷與治療的時機仍有難度

雖然有許多好消息，但現階段對於如何掌握阿茲海默症的診斷與治療時機，仍有一定困難度。

由於乙型類澱粉蛋白與tau蛋白的累積是經年累月的結果，要堆積到一定程度後，才會出現臨床症狀；而當症狀出現後，此時即使正確診斷了阿茲海默症，大腦裡面已堆滿這些物質，許多神經元早已喪失、損壞，此時才給予藥物，幫助不一定大。

至於何時是更恰當的檢查時間點，甚至可以在大腦尚未失去太多功能時開始治療呢？這也很難說，原則上應在症狀還不明顯就診斷出來給予治療最好，但醫界也不建議一般人沒有症狀就去做檢查，因大腦有變化也不一定會發病，很可能徒然增加焦慮感。

倒是少部分有失智症家族史者，或者如飾演「雷神索爾」的澳洲演員克里斯．漢斯沃（Chris Hemsworth），因為被檢測出兩個APOE4基因複製，因此罹患阿茲海默症的機率比一般人高出8～10倍，在這種情況下，若病人經濟能力許可，可以定期追蹤檢查，了解自己大腦的狀況，在適當的時機點用藥。

整體而言，新藥問世開啟了阿茲海默症治療的新頁，但藥費昂貴是一大門檻。此外，期待阿茲海默症的診斷與檢測費用降價，才能讓檢測更普及，病人也可以定期追蹤。而下一步，專家認為，治療僅僅針對類澱粉蛋白是不夠的，除了類澱粉蛋白外，還有tau蛋白和另一種蛋白質α突觸核蛋白，都與阿茲海默症或加重惡化相關，因此目前也有藥廠針對tau蛋白開發單株抗體，未來可望有更多不同藥物逐步解決治療困境！