楊智超醫師專欄 / 法布瑞氏症的新治療 口服伴護分子療法

撰稿／楊智超（臺大醫院神經部兼任主治醫師、好心肝門診中心神經內科特聘主治醫師）

 

法布瑞氏症 （Fabry disease）為一種罕見之遺傳性疾病，病因是我們體內用來分解一類脂肪分子的酵素α-半乳糖苷酶（α-galactosidase，簡稱α-GAL）的基因缺陷引起。由於缺乏這種酵素，使得一些醣神經胺醇脂 （glycosphingolipid），特別是三酰神經酰胺（globotriaosylceramide ，簡稱Gb-3）無法被代謝，這分解的過程就發生在細胞的溶小體（lysosome）內。Gb-3堆積在全身許多細胞內，包括血管、腎臟、心臟、神經等組織，進而造成器官的損傷。

此病的基因位於X染色體，屬性聯遺傳疾病，因此對男性的影響會較大。女性帶因者（一個X染色體缺陷，而另一個X染色體則正常）通常較輕微，但也可能出現較嚴重的症狀。

典型症狀為手腳疼痛 嚴重甚至心腎衰竭

法布瑞氏症最典型的症狀就是在兒童或青少年期，腳部或手部出現疼痛，病人常形容為像針刺、抽痛或像火燒，有時痛到相當厲害，以致無法進行手邊的工作，其嚴重度常因發燒或活動較激烈而惡化。另外像天氣熱、濕度高、壓力大或喝酒，也是加重疼痛的因素，也有許多人在運動或上完體育課後更痛。這種疼痛常被誤診為風濕病、幼年性關節炎、關節痛、生長痛或是心因性疼痛，甚至被認為是裝病或小孩不肯上學所編出來的藉口。

另外其皮膚表現的特徵就是血管角化瘤，通常分佈在臀部及下腹部。Gb-3及其衍生物Lyso-Gb3會堆積進而造成血管堵塞、心衰竭及腎衰竭等嚴重後果。所以對於不明原因的四肢疼痛、心臟病變、腎臟病變、早發性中風等，都可考慮這個疾病的可能性。

這個疾病的診斷以酵素活性、血液中Lyso-Gb3的濃度及基因的檢測來確定。

治療部分，可分為症狀治療及酵素替代療法 ，患者必須定期接受酵素的注射來延緩及控制病情。另外最新的一種口服伴護分子療法（chaperon therapy）也引進了台灣。

什麼是伴護療法？

伴護分子是天然存在的蛋白質，有助於其他蛋白質的正確折疊和穩定性。它們充當分子衛士，確保其他蛋白質正確折疊和發揮作用，並被運輸到細胞內的正確位置，有點像伴侶，載著某人去他們需要去的地方。

伴護療法是一種使用模仿天然伴護分子的小分子的策略。這些藥理伴護分子同樣可以幫助矯正或穩定體內錯誤摺疊或故障的蛋白質，到達其目的地。以法布瑞氏來說，這個伴護分子跟Gb3構造相似，它跟酵素結合後，可以避免構造不正常的酵素被提早分解，而讓這酵素進入到溶小體中發揮作用。但只有尚有功能而不穩定的基因突變，才能成為伴護療法的目標，若其突變導致患者根本不產生酵素，將不會從伴護療法中受益。

目前，migalastate（商品名Galafold）是唯一被廣泛批准用於法布瑞氏症的伴護療法。使用法為每隔一天服用一次口服膠囊。該藥物由 Amicus Therapeutics 開發，在台灣獲准用於「已確診為法布瑞氏症且於體外試驗確定為可符合性基因突變（amenable mutation）的16歲（含）以上病人」。據估計，35%至50%的法布瑞氏症患者帶有符合條件的突變，所以使用前必須了解患者的基因突變是否可使用。臨床試驗以及來自現實世界的觀察性研究數據顯示，Galafold有助於減少法布瑞氏症患者的Gb3累積，穩定腎功能並改善心臟健康指標。此外，也能控制疼痛並減輕患者的胃腸道症狀。

伴護療法為法布瑞氏症患者提供了一種較方便的口服藥物治療方式，但並不是所有的病人都適用，在使用後仍需接受定期監測，以確保治療能如預期發揮作用並處理出現的任何併發症。

至於如何得知寶寶是否有此罕見疾病？目前國內的新生兒篩檢可檢測出這種疾病，但是發病年齡因人而異。此外，產前診斷也能透過胚胎植入前基因診斷、孕期絨毛膜採樣或羊膜穿刺，幫助及早發現此症。

 

►法布瑞氏症病人常在運動後疼痛加劇。