細胞療法 可治癒第1型糖尿病？！

 

 

糖尿病影響全世界超過5億人口，嚴重的併發症威脅生命，各國醫界無不高度重視。近年第2型糖尿病的藥物研發有許多振奮人心的成果，根據不同調節血糖的機制而發展出許多新藥，包括這兩年最受注目的「瘦瘦針」GLP-1受體促效劑以及SGLT2抑制劑，不只能降體重，還能保護心血管與腎臟。

 

而第1型糖尿病屬於一種自體免疫疾病，根據健保資料統計，約占總糖尿病人口數的0.5～0.7%，多數發病於青春期前後，發生率為每年每十萬人口有2～3位新病患。患者由於自體免疫而攻擊自身的胰島細胞，破壞了胰島β細胞，以致無法分泌胰島素，因此終生必須依賴注射胰島素來控制血糖，一天需要多次扎針自我監測血糖並注射胰島素，對於發病年齡較輕的孩童與家長是非常大的照顧負擔，對於成人患者也會造成其社交生活及體能活動的限制。

 

第1型糖尿病患的升糖素分泌異常，為了避免急性慢性併發症發生而嚴格控制血糖，就容易發生低血糖，甚至交感神經及腎上腺反應也減弱，以致於發生低血糖時直接造成意識改變，而無法即時補充糖分，也就是「低血糖不自覺（hypoglycemia unawareness）」。30～40%的第1型糖尿病患每年會發生一次以上的嚴重低血糖，其中20～25%有低血糖不自覺，出現昏迷、休克、癲癇風險很高，需要到急診緊急處置，增加第1型糖尿病患的死亡率。尤其幼年或是老年患者在半夜，因低血糖不自覺而造成嚴重低血糖的風險很高，導致照顧者身心壓力極大，嚴重影響病患及家屬的生活品質。

 

一旦病患出現低血糖不自覺以及嚴重低血糖事件，應該放鬆嚴格的血糖控制數周來恢復低血糖自主生理反應。隨著醫療科技的進展，即使使用連續血糖監測儀（continuous glucose monitoring, CGM）搭配雙荷爾蒙全自動輸注系統（hybrid closed-loop system），也就是人工胰臟，仍有約30%患者會發生低血糖不自覺，並且也只有6、7成的人可以控制糖化血色素在7%以下，這是第1型糖尿病的治療困境。

 

第1型糖尿病的藥物發展一直沒有新的突破，目前在台灣唯一可以根治第1型糖尿病的方法只有胰臟移植，然而器官短缺，因此胰臟移植手術的條件嚴格，限已出現腎臟、眼睛、神經或心血管病變的第1型糖尿病患者，尤其更適合已做腎臟移植的患者，因為這群患者已經在使用免疫抑制劑，再進行胰臟移植（pancreas after kidney）並不需額外使用免疫抑制劑，相對可以獲得的好處更多。

 

美國食品藥物管理局於6月份通過了第一款第1型糖尿病的細胞治療—Lantidra（donislecel），簡單來說是胰島細胞的異體移植（allogenic islet cell transplantation）。

 

胰島細胞移植並非新技術，而國外也有許多大學醫院可以進行此療程，案例逐年增加，尤以加拿大艾伯塔大學臨床胰島移植計畫（University of Alberta Clinical Islet Transplantation Program）最富盛名，美國也有8大中心合作進行臨床試驗，技術已成熟，而開發Lantidra的公司CellTrans就是由其中的伊利諾大學（Illinois University）教授Jose Oberholzer所成立，他已在胰島細胞移植領域耕耘20年。

胰島細胞移植的作法是先透過外科取下胰臟，透過特殊的膠原?，將胰臟解離而純化出胰島細胞，接著由介入治療放射科醫師（interventional radiologist）協助打入肝門靜脈內，約兩周後經由血管新生而供給胰島細胞存活於肝臟內，分泌胰島素、升糖素以維持血糖之恆定。

 

胰島細胞移植可分為自體移植（autotransplantation）與異體移植（allotransplantation），自體移植主要是針對嚴重胰臟炎需要摘除胰臟的患者，從自身摘除下的胰臟分離出健康的胰島細胞種進肝臟，在肝臟內開始作用分泌胰島素，術後不需要施打胰島素，也不需要服用免疫抑制劑。

 

而胰島細胞異體移植主要是針對第1型糖尿病患者，由於患者體內已無β細胞，因此需要靠捐贈者的胰臟來分離出胰島細胞，屬於異體移植，手術後也需要服用免疫抑制劑來避免排斥問題。

 

在美國，過去胰島細胞的異體移植都是屬於臨床試驗的階段，若希望進行治療，需要事先取得FDA核可。目前美國FDA認為異體的胰島細胞移植並不屬於實質器官的移植，而是「藥」，因此以細胞治療來定義，並需要符合製藥的規範與操作流程標準化，更可以保障患者的安全，也為往後異體的細胞治療或幹細胞治療定錨。在Lantidra以前，並沒有任何FDA核可過針對第1型糖尿病的細胞治療。

 

目前Lantidra主要針對第1型糖尿病的成人患者，適應症包括血糖起伏極不穩定，反覆發生酮酸中毒或是低血糖不自覺、嚴重低血糖事件，評估其接受移植的好處多於長期使用免疫抑制劑的副作用。

 

 

胰島細胞治療的好處是，相對於胰臟移植是相當高風險的移植手術且需要高度專業手術技術，後續也可能產生手術併發症，而執行胰島細胞治療，不需移植外科醫師動刀，而是可透過介入治療放射科醫師，在Ｘ光的輔助下，將胰島細胞注入肝門靜脈中。另一個好處是，器官移植只有一次機會，但胰島細胞治療如果未達治療目標可以重複注射。

 

療程第一次每公斤體重最少須注射5000個胰島細胞（equivalent islet number per kilogram, EIN/kg），第二次注射則最少需要4500 EIN/kg，最多可進行3次注射，每一次的胰島細胞都是從不同的捐贈者來製造。

許多患者在術後可以擺脫胰島素注射，減少嚴重低血糖或酮酸中毒的狀況，也大幅提升患者的生活品質。根據Lantidra的研究顯示，收案共30名患者，有21名在進行1～3次的胰島細胞治療後，可擺脫每日胰島素注射至少1年，有三分之一可擺脫胰島素注射達5年以上，不過有5名患者對胰島細胞治療沒有成效。87.5%患者胰島細胞治療一年後糖化血色素小於7%達標，並且只有1%發生低血糖不自覺，相較於人工胰臟治療效果更好，但是也可能出現後遺症與副作用，因為使用的細胞是異體細胞，因此與器官移植一樣需要使用免疫抑制劑，會降低免疫力、增加罹患癌症及感染的風險，研究顯示90%的患者有副作用，包括注射治療術中併發症以及使用免疫抑制劑副作用。此外，有2名受試者在研究期間死亡，死因包括敗血症與慢性缺血性疾病，看起來接受胰島細胞移植也需承受相當的風險。

 

台灣目前尚無法進行此治療，因為Lantidra的治療需在當地進行，由於純化後的胰島細胞需要在6小時內打進患者體內，因此，不像是一般藥物可以引進台灣讓患者受惠。

 

目前與糖尿病有關的細胞治療還包括以幹細胞為基礎的臨床試驗，有些已經進入三期臨床試驗，由於這是從人體幹細胞來分化而成，因此不需要捐贈者來提供胰島細胞，若能成功，可以無限制的製造胰島細胞，或許能幫忙到更多的第1型糖尿病患者。