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第66期

出刊日：2023-10-13

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精準投彈！ ADC抗體藥物複合體 抗癌精準利器

從化療再到標靶與免疫治療，癌症藥物發展不斷突破極限。近年還有一種結合標靶與化療的ADC抗體藥物複合體（antibody-drug conjugate, ADC），可精準毒殺腫瘤，很可能是許多晚期癌友的一線曙光。
 
諮詢／黃泰中（臺大醫學院內科臨床助理教授、臺大醫院內科部血液科主治醫師）
撰稿／李宜芸
 
治療癌症的藥物在這數十年來不斷有突破與發展。化療藥物是第一種治癌的武器，隨著醫療科技的進步以及臨床試驗機制的成熟後，逐漸篩選出愈來愈有效、毒性愈來愈低的化療藥物與治療方案，但儘管如此，化療藥物仍屬於全身性的治療方法，不只傷害癌細胞，身體正常的細胞也會受損，副作用大。
 
而後80到90年代免疫學起飛後，2000年左右開始出現應用性的發展，抗體類的標靶藥物因此誕生。此類標靶藥物主要是藉由打造出的人源化抗體（humanized antibody），結合特殊生長因子或癌細胞上特殊的抗原，讓癌細胞因此啟動凋亡機制，或者是被免疫細胞辨認出後遭到吞噬。癌症的治療自此進入了精準治療的時代。
 
科學家在基因工程上不斷地往前推進，愈來愈多的標靶藥物推陳出新，近十年更發展出免疫療法，讓許多癌症不再是不治之症，存活期不斷延長，偶爾還會出現腫瘤因此消失的個案。
 
結合標靶與化療ADC精準投彈
而現今各大藥廠如火如荼開發的抗體藥物複合體（ADC）就是結合了兩大治癌武器：化療與標靶藥物。這個概念早在20世紀初期就已經有科學家提出，希望讓化療藥物精準遞送到腫瘤，讓正常細胞免於受到化療藥物的波及。
 
隨著近十年基因工程的進步，這個概念終於在2010年代才有較為成熟的藥物出現，讓全身流竄的化療藥物藉由抗體的幫忙，可以精準的針對癌細胞攻擊，不再像以前是大規模的全身轟炸。
 
ADC可以說是人類智慧的結晶，主要的結構分成三部分：單株抗體、細胞毒殺小分子藥物（化療藥物）、連接子（linker）。化療藥物連接著抗體時，因為不是單獨存在，結構上並未曝露出藥物的結構，所以與腫瘤接合前，不會發揮其藥性與毒性，一旦ADC與腫瘤接合後，腫瘤細胞會將抗體吞入，腫瘤細胞液泡內酸性環境作用，讓連接子斷裂，造成化療藥物與抗體分離，因此化療藥物立體結構顯現出來，進而在細胞內毒殺腫瘤細胞。
 
當腫瘤細胞遭到毒殺破裂後，藥物可能散落在附近微環境中，可以持續毒殺周圍其他的細胞，稱為「旁觀者效應」（bystander effect）。
 
早在2000年，第一款ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）就已誕生，但所找到的腫瘤標的可能波及許多非腫瘤細胞，副作用強，因此失敗，而後十多年ADC的開發沉寂了一段時間。
 
這也顯見ADC在開發上的2個困難：
1.需要有好的抗體辨認標的。由於腫瘤細胞是人體長出來的，就連人體免疫細胞都可能會忽略它，因此要找到腫瘤細胞上一個很精準的抗原標的，讓抗體可以帶著藥物去毒殺，而不影響正常細胞，是最難的第一步。
2.如何與抗原標的有效結合。找到合適的標的後，接著要製造出相對應的人造抗體，可與腫瘤上的抗原標的有效結合，這過程需要不斷去修改人造抗體與腫瘤細胞表面接觸的胺基酸序列，慢慢找到高度專一且有效的人工抗體。
 
一直到2011年「雅詩力」（商品名：Adcetris，學名：brentuximab vedotin）誕生後，才逐漸突破技術上的困難，當技術被突破後，科學家與開發者，就會以此為基礎來不斷往前推進技術，2017年後ADC開始遍地開花。
 
淋巴癌ADC佔多數 實體腫瘤待開發
 
目前美國食品藥物管理局共核准12項ADC，6款用於血癌與淋巴癌、6款用於實體腫瘤。ADC在血液腫瘤上發展較好的原因在於，實體腫瘤如肝癌、胃癌或黑色素細胞瘤的基因突變數量可能是血液腫瘤的十倍或百倍以上，而血液腫瘤常常基因突變的複雜度相對較低，找到突變基因後，就容易開發藥物。
 
尤其在淋巴癌上，有2款ADC發展已趨成熟。最經典的ADC藥物是前文針對何杰金氏淋巴癌與T細胞淋巴癌的「雅詩力」，它利用的是腫瘤上的CD30標的，抗體連接著化療藥vedotin，這個藥物過去單獨使用時毒性太強，多年後反而在ADC藥物有發揮空間。
 
雅詩力自2022年起，健保擴大給付條件，針對10%第一線化療沒有效、復發的何杰金氏淋巴瘤患者，可在第二線化療接著自體造血幹細胞移植後，接續用雅詩力做鞏固治療，可以幫助提高存活率並減少復發；若是年紀較大、共病多、身體太虛弱無法做自體造血幹細胞移植者，也可直接使用雅詩力，5年存活率從過去只有30%拉高到50%以上。而針對T細胞淋巴癌的患者，只要一線化療沒效，就可以使用雅詩力幫助提升存活率，目前健保有給付。
 
「保癌寧」（商品名：Polivy，學名 polatuzumab vedotin）則是針對最常見的淋巴癌—瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。此款ADC利用腫瘤上的CD79b標的，抗體連結的化療藥物亦為vedotin。
 
瀰漫性大B細胞淋巴瘤患病中位年齡是63歲，大約有三分之一的病人化療效果不好，這些病人以化療搭配保癌寧，可以延長存活期並減少復發。雖然保癌寧目前沒有健保給付，但因為效果好，推估未來有機會得到健保給付。目前一次療程近40萬元，標準療程需要做2到6次，因為藥價昂貴，現在比較常為橋接式治療，大約打2到3次後，待腫瘤負荷量小後，再過渡到自體造血幹細胞移植。
 
ADC副作用小 停藥可回復
 
不過ADC藥物雖然可精準毒殺癌細胞，但仍可能有副作用，只是相較於傳統全身性化療，毒性較輕。少數情況是身體少部分組織與腫瘤帶有同樣的標的，就可能受到此類藥物攻擊。此外，雅詩力與保癌寧所承載的藥物vedotin因具有神經毒性，有可能會暫時影響到周邊神經，出現手麻、腳麻的情形，不過程度輕微且95%以上是可逆的，只要停止用藥，就可回復，不過若是原本就有周邊神經病變的病人，是否要打ADC藥物，需要仔細評估。也曾有極少數個案使用雅詩力後有掉髮的情況。
 
另外，使用雅詩力後也可能出現肝功能異常，有些本身有脂肪肝的病人，用藥後肝發炎指數會上升、容易感覺疲累，需要密切監測；B肝的患者在治療前都會先預防性使用抗病毒藥物，因此較少發生肝功能異常的情形。ADC雖然副作用雖不如化療強，不過雅詩力多半使用在自體造血幹細胞移植後的鞏固治療，此時病人造血系統較為脆弱，用藥期間仍須監控白血球數值，必要時可施打白血球生長素協助恢復。
 
針對血癌的ADC藥物尚未很成功，目前只有沛斯博（商品名：Besponsa，學名：inotuzumab ozogamicin）可針對急性淋巴性血癌的患者，在第一次化療失敗後使用，健保也有給付，不過需要注意的是，若後續要做異體造血幹細胞移植，兩種治療需要間隔夠久，以免異體移植後出現肝內靜脈竇栓塞的副作用。
 
至於成人最大宗的急性骨髓性白血病，目前尚未開發出良好的ADC類藥物。
 
在實體腫瘤部分，ADC藥物主要是在乳癌、膀胱癌、子宮頸癌有角色。
 
以乳癌為例，部分HER2患者可重新分類為「弱陽性」（HER2 low），目前也有ADC藥物，如賀癌寧（商品名：Kadcyla，又稱TDM1），近期還有優赫得（商品名：Enhertu）。三陰性乳癌也有新款的ADC藥物拓達維（商品名：Trodelvy）。
 
人類的疾病與癌症種類相當多，隨著醫學科技的進步，可以用抗體來開發出藥物的可能愈來愈高，自體免疫疾病的生物製劑也是抗體藥物的一種，甚至癌症治療也有「雙特異」抗體的藥物，亦即將癌細胞與免疫細胞接合在一起，促使免疫細胞吞噬癌細胞，這也是廣義的免疫治療。
 
而在ADC藥物的開發上，只要找尋到好的腫瘤標的，就可能有機會據此開發出新的治療方法，醫學界莫不對ADC抱持著相當高的期待。
 
 

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