第49期
出刊日:2019-07-12
返回上一層醫學新知/腫瘤細胞 如何在高突變率中精巧求生?
大家都知道癌細胞有很高的突變率。高突變率一方面讓癌細胞可以發展抗藥性、對抗宿主的免疫系統;但另一方面也可能造成癌細胞本身累積過多的有害突變,導致細胞無法承受而死亡。所以癌細胞到底要如何一方面維持高突變率,另一方面又要避免自身的凋亡?又為何化療即使殺死90%的細胞,腫瘤仍然可以再長回來?
一篇由臺大醫學院臨床醫學研究所王弘毅教授進行的研究,刊登於2019年3月《分子生物與演化學》(Molecular Biology and Evolution)期刊,解答了這些問題。
撰稿╱王弘毅(臺大醫學院臨床醫學研究所教授)
這篇研究題目為:Genetic Load and Potential Mutational Meltdown in Cancer Cell Populations(腫瘤細胞的遺傳負荷與潛在的突變崩潰)。
腫瘤形成(tumoriogenesis)是指一個正常細胞演變成腫瘤細胞的過程。在這個過程中,正常的細胞必須獲得許多額外的特性。首先,細胞要獲得不斷生長分裂的能力,然而持續且快速分裂的細胞會被鄰近的細胞抑制,因此細胞必須具備忽略、甚至阻斷這些抑制訊號的能力。
此外,腫瘤細胞也可能獲得轉移(metastasis)的能力,離開原生組織,並在其它的組織生長,這些特性的獲得均有賴於細胞複製時產生的突變。因此相較於正常細胞,腫瘤細胞擁有較高的突變率。高突變率不但讓腫瘤細胞獲得有利於自身生長的驅動突變(driver mutations,即帶給細胞生長優勢的突變),還讓它發展出抗藥性,以及對抗宿主免疫系統的能力。
腫瘤生長過程中除驅動突變
亦有乘客突變
然而由於突變是隨機的,腫瘤細胞在獲得一個驅動突變的同時,也可能得到許多不相干的變異,而後者會隨著腫瘤的生長增加而在族群中增加,就好像搭便車的乘客愈來愈多一樣,因此又稱作乘客突變(passenger mutations)。過去認為乘客突變對於腫瘤的生長影響極微、甚至沒有影響,然而由於乘客突變的數量龐大,即使每個突變對於腫瘤的影響不大,但是累積起來卻也可能帶來可觀的影響,甚至導致細胞無法承受而死亡。
為了研究隨機突變對腫瘤生長的影響,我們利用腫瘤細胞株──希拉細胞(HeLa cells)為材料,觀察並分析腫瘤細胞的生長速度變化。這個研究的假設是這樣的:細胞在生長分裂的過程中一定會累積突變,由於產生驅動突變的機會很低,所以在短時間內大部分的突變應該都是中性或是有害的,而這些有害突變的累積會降低腫瘤細胞的生長速度。因此我們觀察從同一個群體取出來的不同細胞生長速度。如果這些細胞生長速度相同,則代表大部分的突變是中性的,不會影響細胞的生長;反之就表示細胞生長過程確實會累積有害突變。而不同細胞之間生長速度的差異,則可用來估計有害突變累積的速度。
腫瘤細胞不斷突變同時也會死亡
但為何最終未凋亡?
結果我們發現,希拉細胞平均每次分裂會累積0.29個突變,而每個突變會使細胞成長率降低18%,也就是說每次細胞分裂平均會降低5%(0.29 x 0.18)的適應性(fitness)。帶著這麼驚人的有害突變率,直覺上希拉細胞株應該早就已經滅絕了,那為何我們仍然看到希拉細胞快速的生長?換句話來說:腫瘤細胞到底要如何一方面維持高突變率,另一方面又要避免自身的凋亡?
我們以電腦模擬來回答這個問題。首先從一顆細胞開始,假定它每天複製分裂一次,每次複製分裂有29%的機會產生有害突變,而每個突變會降低18%的細胞成長率。這個過程我們模擬了200次,經過了180天之後,僅有其中的19個細胞株存活,也就是90.5%的細胞都在這之前滅絕了。這個結果讓我們了解到,絕大部分的腫瘤細胞在長到足夠被發現之前,就已經因為自身突變的累積而消失了,僅有一小部分能夠成長到足以被發現的程度。
剩餘的腫瘤細胞未帶有突變
一有機會仍快速成長
我們繼續模擬剩下仍存活的細胞株,讓細胞數目成長到一百萬顆,再從這些細胞中隨機抽取1000顆細胞,計算每顆細胞突變的數目以及統計其分佈。結果發現從單顆細胞長到一百萬顆細胞的過程中,雖然許多細胞都帶有害突變,但是仍有將近13%的細胞並沒有累積任何突變,這些細胞提供了腫瘤持續成長的後盾。
此外,這個結果也說明,為何化學治療即使能夠殺死90%的細胞,腫瘤仍然可以再長回來?因為藥物殺死的可能絕大部分都是具有突變缺陷的細胞,反而讓群體僅剩下不帶任何有害突變的細胞。因此只要一有機會,這些剩下的細胞反而能夠以更快的速度成長。
這個研究不但讓我們更加了解希拉細胞以及腫瘤細胞的演化,也讓我們對於體細胞突變對多細胞生物的影響有更近一步的認識。了解並利用腫瘤細胞大量累積有害突變的缺陷,有助於未來抑制腫瘤藥物的研發。
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