基因調控的「迷你推手」： MicroRNA如何引領醫學新紀元？

 

 

 

安布羅斯和魯夫昆兩位科學家1993年是在一種實驗用的模式生物「秀麗隱桿線蟲」身上發現一些長度很短的RNA片段，經過研究證實，它們其實具有很重要的角色，可透過轉譯（translation）調控進而調節蛋白質的產量，因而確認microRNA的存在及其功能。

 

MicroRNA是非常小片段的RNA，長度大約只有21個核苷酸（nucleotide），十分迷你。由於一般的RNA（例如信使核糖核酸messenger RNA，簡稱mRNA）長度達上千個核苷酸，因此早年幾乎沒有研究者注意過microRNA，還以為只是RNA被解降形成的破碎片段。後來證實microRNA不只存在線蟲體內，高等動物及人體內均有。MicroRNA扮演調控體內細胞及機能的重要角色，人體有三分之一甚至一半的基因受其影響。

 

 

 

其實，半個世紀前，科學界以為RNA的唯一作用就是將DNA的訊息轉變為蛋白質，這是所謂的分子生物學中心法則：DNA先轉錄為RNA（包括負責傳遞訊息的mRNA），RNA再轉譯為蛋白質。然而，隨著研究逐漸深入，才知RNA的種類與功能遠比想像中複雜許多，揭開了RNA的多元面貌與重要性。

 

RNA的特性是非常不穩定、容易被分解，而microRNA因為有一段Argonaute （AGO）蛋白的保護，穩定性大幅提升。MicroRNA是一種非常小的RNA分子，它根據基因序列去找到與其互補的mRNA，並與之結合，阻止這些mRNA被轉譯成蛋白質。這樣一來，microRNA就實現了調控基因和抑制蛋白質生成的功能。在這個過程中，Argonaute蛋白不僅提供保護，還與其他蛋白合作，共同完成調控工作。

 

總的來說，microRNA是基因調控中的一個重要角色，它們不僅能精準「鎖定目標」，還倚賴複雜的蛋白質來完成任務，充分展現在細胞中的多元功能。

 

人體主要是由一顆顆的細胞構成，細胞會長成各式各樣的組織、器官，稱之為細胞分化；而細胞分化成不同組織與器官的過程中，有些基因會特別表現、有些基因會降解，microRNA就扮演著調節基因的重要角色。可以試想，如果沒有microRNA的調節功能，細胞可能只是「一團一團」的細胞，而無法表現出各種不同的樣貌與功用。

 

 

要介紹microRNA的作用，不能不提另一個調控基因的重要主角：siRNA。2006年，史丹佛大學醫學院教授安德魯·懷爾（Andrew Z. Fire）和麻州大學醫學院教授克雷格·麥洛（Craig C. Mello），因發現小分子干擾核糖核酸（small interfering RNA, siRNA）會有RNA干擾（RNA interference, RNAi）現象而獲得諾貝爾生理醫學獎，而這項發現源起於1998年。

 

雖然RNAi現象較早獲得諾貝爾獎的肯定，不過事實上microRNA早在1993年就被發現，只不過當時以為是線蟲獨有現象，所以不被重視，後來慢慢發現不只線蟲，高等動物也有microRNA並具有調節細胞的功能，其重要性才浮上檯面。MicroRNA與siRNA的功能雖然類似，不過microRNA是身體內生型的RNA，siRNA則是外生型的RNA，通常是人工合成的或因為感染而產生的。此外，microRNA能更深層調節每個細胞的表現。

 

siRNA會截切mRNA，可促使RNA的降解，其作用與microRNA類似，醫藥界已經利用這個機制將siRNA開發為藥物，當已確知某種疾病的致病機轉，就可以藉由載體將siRNA運送至人體內，去截切或降解特定mRNA，以達到治療或緩解特定疾病的效果。

 

例如美國FDA在2018年核准藥物patisiran用於成人因遺傳性澱粉樣蛋白疾病所導致的多發性神經病變，就是第一款siRNA藥物。後續還有用於降低成人低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的inclisiran等siRNA藥物上市。

 

至於microRNA雖然尚未有藥物問世，不過已有研究利用外泌體（exosome）當載體，將microRNA引入癌細胞，從而誘導癌細胞死亡，被寄予抗癌希望。

 

 

目前已知人體細胞廣泛受microRNA調節基因功能影響，但究竟是如何調節基因表現、其調解的機制為何，還有待進一步研究。如果可以解開其中的關鍵，就有機會運用於藥物的開發與疾病的預測。

 

例如，有研究發現，microRNA中的miR-122類型於肝臟中存在相當高的表現，可調節脂肪酸代謝，也與肝細胞癌和C型肝炎病毒複製有關。當miR-122數量變多時，可幫助C肝病毒RNA穩定度增加，使C肝病毒容易複製，於是就有人思考：「是否去除miR-122即可讓C肝病毒減少？」可惜這個作法已證實行不通，因實驗顯示若把肝臟內的miR-122去除，許多肝臟的功能也會喪失，許多該表現的基因不表現、甚至會導致肝硬化甚至肝癌的嚴重後果。

 

身體大約有兩萬個基因，若要運用microRNA治療疾病，必須先全盤了解它對基因調控的運作方法，影響範圍多大、又是如何調控，才不會反而衍生其它問題。

 

不過，一旦了解細胞分化與進程的關鍵，可以預期microRNA將會非常具有發展潛力。依據現有研究，當一些特定的microRNA特別多時會導致癌症發生，因此有機會作為腫瘤預測指標；又或者有些疾病是細胞過度增生、無法分化完全所導致，如果知道是哪個microRNA為主要調控因子，給予對應的microRNA幫助其分化完全，也可望作為相關醫療應用。

 

而國內中研院團隊也正在發展microRNA用於評估漸凍症的發病風險與藥物研發，可以預見microRNA的研究將更廣泛的展開，值得持續關注。

 

 

 

RNA（核糖核酸）是細胞內的重要分子，就像一群「多功能員工」，負責傳遞基因訊息、指導蛋白質合成，以及調控細胞的運作。不同種類的RNA有各自的「崗位」，在醫學研究和應用中也發揮著關鍵作用。以下是RNA的主要種類及其醫學意義。

 

1信使RNA（mRNA）：基因訊息的「信差」。mRNA將DNA的指令送到細胞的蛋白質工廠（核糖體），幫助製造蛋白質。醫學意義：

●疫苗：mRNA疫苗（如新冠疫苗）可快速設計病毒抗原訊息，刺激免疫系統抵抗病毒。

●癌症治療：個人化腫瘤疫苗能幫助免疫系統攻擊腫瘤細胞。

 

2核糖體RNA（rRNA）：蛋白質工廠的「機械設備」。rRNA是核糖體的核心部分，幫助蛋白質的合成。醫學意義：

●抗生素作用：許多抗生素（如紅黴素）通過干擾細菌的rRNA 機制來殺菌。

●遺傳疾病：rRNA的異常可能導致蛋白質製造問題，引發如 Diamond-Blackfan貧血等疾病。

 

3轉運RNA（tRNA）：胺基酸的「運輸員」。tRNA將胺基酸運送到核糖體，並按照mRNA的指令組裝成蛋白質。醫學意義：

●代謝疾病：tRNA基因突變會影響高能量需求的器官（如心臟和腦），引發代謝性疾病。

 

4小核RNA（snRNA）：基因的「剪輯師」。snRNA幫助修剪初始mRNA的多餘部分（內含子），生成成熟的mRNA。醫學意義：

●疾病相關性：剪輯過程出錯可能導致癌症或神經退化性疾病（如肌萎縮性側索硬化症）。

 

5小核仁RNA（snoRNA)：細胞工廠的「維修員」。snoRNA維護核糖體的功能，確保蛋白質的合成順暢。醫學意義：

●腫瘤標誌物：snoRNA在肺癌、乳腺癌等腫瘤中異常表達，是診斷的潛在工具。

 

6微小RNA（miRNA)：基因的「監督員」。miRNA通過調控mRNA的翻譯來控制基因表現。醫學意義：

●癌症診斷：miRNA是腫瘤的重要生物標誌物，用於早期診斷和治療監測。

●心血管疾病：在心肌梗塞和動脈粥狀硬化中，miRNA是潛在的治療靶點。

 

7小干擾RNA（siRNA）：基因的「靜音按鈕」。 siRNA通過RNA干擾機制，關閉特定基因的表達。醫學意義：

●基因治療：siRNA用於治療遺傳疾病（如transthyretin澱粉樣變性）和病毒感染。

 

8長鏈非編碼RNA（lncRNA）：基因的「協調員」。lncRNA調控基因的開關，參與細胞增殖、分化等過程。醫學意義：

●癌症治療：lncRNA在腫瘤中的異常表達，成為診斷和治療的新靶點。

 

9環狀RNA（circRNA）：基因的「穩定器」。circRNA不易降解，能吸附miRNA，參與基因調控。醫學意義：

●診斷工具：circRNA是腫瘤和神經退化性疾病的非侵入性診斷標誌物。

JpiRNA（PIWI-interacting RNA）：基因組的「保護者」。piRNA抑制跳躍基因（轉座子）的活動，保護基因組穩定性。醫學意義：

●生殖健康：piRNA的異常可能導致不孕或生殖細胞腫瘤（如睪丸癌）。

K引導RNA（gRNA）：基因編輯的「導航員」。gRNA是CRISPR-Cas9系統的核心組件，負責引導剪切蛋白，精準切割DNA。醫學意義：

●基因編輯：用於治療遺傳病（如鐮刀型細胞貧血）和開發抗癌療法。

●抗病毒治療：可用於清除病毒基因組（如HIV和B肝病毒）。

 

 

RNA是細胞內的多功能分子，其多樣性讓它成為現代醫學研究和應用的核心工具。從mRNA疫苗到CRISPR基因編輯，每一種類型的RNA都推動著醫學的進步，為疾病診斷和治療開啟了新領域。